ZAVEDOS

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku ZAVEDOS (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZAVEDOS

Prášek pro přípravu injekčního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje: idarubicini hydrochloridum 5 mg nebo 10 mg.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu injekčního roztoku.

Popis přípravku: červenooranžový lyofilizát

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Antimitotikum a cytostatikum. Akutní nelymfocytární leukémie (ANLL) dospělých.

Idarubicin je schopen indukce remise jak v terapii první linie, tak u pacientů s relapsem či u těch, kteří neodpověděli na léčbu.

Akutní lymfocytární leukémie (ALL) u dospělých a dětí jako terapie druhé linie.

Zavedos lze použít v kombinačních léčebných režimech spolu s dalšími cytostatiky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Akutní nelymfocytární leukémie (ANLL)

U ANLL dospělých je doporučená dávka přípravku Zavedos 12 mg/m²/den i.v. po dobu 3 dnů v kombinovaném léčebném režimu s cytarabinem.

Jiný dávkovací režim užívaný u ANLL v monoterapii a v kombinované léčbě je 8 mg/m²/den i.v. po dobu 5 dní.

Akutní lymfocytární leukémie (ALL)

Jako monoterapie v léčbě ALL je u dospělých doporučována dávka 12 mg/m²/den i.v. po dobu 3 dnů, u dětí je doporučeno 10 mg/m²/den i.v. po dobu 3 dnů.

Doporučované dávky je nicméně nutné upravit s ohledem na hematologický stav individuálního pacienta a v případě kombinovaných režimů i s ohledem na dávku ostatních cytotoxických látek.

Dávka se zpravidla určuje na základě celkového povrchu těla.

Zavedos by měl být podáván výhradně intravenózní cestou.

Intravenózní podání jak rekonstituovaného, tak předem připraveného roztoku by mělo být provedeno během 5-10 minut již zavedeným infuzním setem s fyziologickým roztokem poté, co se ujistíme, že je jehla opravdu dokonale zavedena v žíle. Tento postup snižuje riziko trombózy a perivenózního podání, což jsou komplikace, které mohou vést až k závažné celulitidě či nekróze.

Pokud byla infúze podána do žíly malého kalibru, případně opakovaně do téže žíly, byl popsán vznik žilní sklerotizace.

3. Kontraindikace

ZAVEDOS nelze použít k léčbě pacientů s přecitlivělostí na idarubicin nebo kteroukoli složku přípravku, jiné anthracykliny nebo anthracendiony. Léčba Zavedosem by neměla být prováděna u pacientů se závažným jaterním či ledvinným selháním nebo u pacientů s nezvládnutou infekcí. Viz též bod 4.6 Těhotenství a kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Zavedos by měl být užíván pouze pod dohledem kvalifikovaných osob specializovaných na chemoterapii leukémií. Pokud přínos nepřeváží rizika, neměl by lék být podáván pacientům s preexistujícím útlumem kostní dřeně indukovaným předchozí farmakologickou léčbou nebo radioterapií. Anamnéza kardiálního onemocnění a předchozí léčba anthracykliny ve vysoké kumulativní dávce či léčba jinými potenciálně kardiotoxickými látkami jsou faktory zvyšující riziko srdeční toxicity indukované idarubicinem, proto by před zahájením léčby u takových pacientů měl její možný přínos být pečlivě zvážen oproti riziku.

Jako většina ostatních cytotoxických látek má i idarubicin mutagenní a karcinogenní vlastnosti u potkanů.

Kostní dřeň

Zavedos silně inhibuje aktivitu kostní dřeně. Její útlum se při terapeutických dávkách objevuje u všech pacientů, týká se především bílých krvinek. Je proto nezbytné pečlivé sledování krevního obrazu, včetně počtu granulocytů, červených krvinek a krevních destiček. V obecnější rovině by měly být dostupné laboratorní testy zaměřené na sledování snášenlivosti léku pacientem a měla by být k dispozici záložní opatření schopná ochránit postiženého pacienta před toxickými účinky léku. V případě závažného krvácení a/nebo závažné infekce musí být možné rychle a účinně zasáhnout.

Kardiotoxicita

V průběhu léčby nebo do několika týdnů po ní se mohou dostavit toxické účinky na myokard v podobě potenciálně fatálního městnavého srdečního selhání, akutních život ohrožujících arytmií či jiných forem kardiomyopatie. Tyto případy vyžadují léčbu digitálisem, diuretiky, snížením příjmu sodíku a klidem na lůžku.

Srdeční funkce by měly být během léčby pečlivě sledovány, aby se na minimum snížilo riziko srdeční toxicity typů popisovaných u ostatních anthracyklinů. Riziko myokardiální toxicity může stoupnout při současné či předchozí radioterapii na perikardiální/mediastinální oblast nebo při léčbě jinými potenciálně kardiotoxickými látkami, případně u pacientů s některými klinickými komplikacemi způsobenými jejich léčbou (anémie, útlum kostní dřeně, infekce, perikarditida a/nebo leukemická myokarditida).

Přestože neexistují žádné spolehlivé metody pro předpověď vzniku akutního městnavého srdečního selhání, je kardiomyopatie vyvolaná anthracykliny většinou doprovázena perzistentním snížením amplitudy QRS komplexu, zvýšením systolického intervalu (PEP/LVET) nad normální hodnoty a snížením ejekční frakce levé komory (LVEF) ve srovnání s výchozími hodnotami.

Během léčby Zavedosem a před jejím zahájením by měl pacient absolvovat EKG a/nebo echokardiografické vyšetření srdce se stanovením ejekční frakce levé komory.

Rychlá klinická diagnostika vyvolané kardiomyopatie je důležitá pro farmakologickou léčbu této komplikace.

Hodnocení jaterních a ledvinných funkcí

Protože zhoršení funkce jater či ledvin může zpomalovat eliminaci idarubicinu, měly by jejich funkce být hodnoceny pomocí běžných laboratorních a klinických testů před zahájením léčby a potom v jejím průběhu (s použitím hladiny bilirubinu a kreatininu jako indikátorů).

V některých studiích III. fáze byla léčba idarubicinem přerušena, pokud sérová hladina bilirubinu přesáhla 34,2 μmol/l a/nebo hladina kreatininu přesáhla 176,8 μmol/l. U ostatních anthracyklinů se při hladinách bilirubinu v rozmezí 20,52 - 34,2 μmol/l a kreatininu v rozmezí 106,1-176,8 μmol/l snižuje dávka na 50 %.

Léčba Zavedosem vyžaduje pečlivý dohled včetně laboratorního monitorování pacienta. Doporučuje se, aby starším pacientům byla během aplastické fáze podávána odpovídající podpůrná terapie. Léčba Zavedosem může v důsledku rychlého rozpadu leukemických buněk vést ke vzniku sekundární hyperurikémie. Hladiny kyseliny močové by proto měly být pečlivě sledovány a při jejich zvýšení by měla být podána odpovídající léčba.

Před zahájením terapie by měly být podniknuty odpovídající kroky k eliminaci jakékoliv případné infekce.

Extravazace Zavedosu v místě injekčního podání může způsobit těžkou nekrózu okolní tkáně. Riziko tromboflebitidy v místě injekce může být minimalizováno dodržením doporučeného postupu pro aplikaci.

Pocit pálení v místě aplikace indikuje určitou míru extravazace.

V takovém případě by měla být infúze přerušena a měla by pokračovat do jiné žíly.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Zavedos silně tlumí aktivitu kostní dřeně, dá se tedy předpokládat, že kombinované chemoterapeutické režimy obsahující jiné látky s podobným účinkem mohou vést ke zvýraznění útlumu kostní dřeně.

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.6 Těhotenství a kojení

V současnosti není k dispozici dostatek dat týkajících se možného vlivu idarubicinu na mužskou či ženskou plodnost či možného teratogenního vlivu na lidský organismus. Nicméně u potkanů (ale nikoliv u králíků) je tato léčivá látka teratogenní a embyotoxická. Ženy v plodném věku by měly být poučeny o nutnosti užívání odpovídající antikoncepce.

Pokud je nutné podávat Zavedos během těhotenství či pokud pacientka otěhotní v průběhu terapie, musí být poučena o možném riziku pro plod.

O použití léku v takovýchto případech by tedy měli rozhodnout společně pacientka a lékař.

Matky jsou varovány, aby během léčby nekojily.

7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není znám žádný vliv tohoto léčivého přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Dva nejdůležitější nežádoucí účinky jsou těžký útlum kostní dřeně a kardiotoxicita. Ostatní nežádoucí účinky zahrnují: alopecie, která je u většiny pacientů reverzibilní, akutní nevolnost a zvracení, záněty sliznic většinou v ústech objevující se 3-10 dní po zahájení léčby, esofagitis a průjem, horečka, třesavka, kožní erupce, elevace jaterních enzymů a bilirubinu u 20-30 % pacientů. Do souvislosti s léčbou idarubicinem v monoterapii či v kombinaci s cytarabinem byly dány závažné a někdy smrtící infekce.

Idarubicin může 1-2 dny po podání způsobit rudé zabarvení moči, pacienti by měli být poučeni, aby nebyli touto skutečností znepokojeni.

4.9 Předávkování

Velmi vysoké dávky idarubicinu často vedou do 24 hodin k  poškození myokardu a do jednoho až dvou týdnů k těžkému útlumu kostní dřeně. V těchto případech je na místě podpůrná léčba, krevní transfúze a izolace pacienta. Byly popsány případy srdečního selhání i několik měsíců po předávkování anthracykliny. Pacienti by měli být pečlivě sledováni a v případě objevení se známek srdečního selhání by měli být adekvátně léčeni.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, anthracykliny a související látky

ATC kód: L01DB06

Idarubicin je anthracyklin s interkalačním účinkem na DNA, který vstupuje do interakce s topoizomerázou II a má inhibiční účinky na syntézu nukleových kyselin.

Záměna ve struktuře anthracyklinů na 4. pozici dává sloučenině ve srovnání s doxorubicinem a daunorubicinem vyšší lipofilitu s následným zlepšením průnikem do buněk.

Idarubicin byl shledán silnějším než daunorubicin a účinnější látkou pro léčbu leukemie a lymfomů u myší, a to jak při intravenózním, tak při perorálním podání. In vitro studie na myších a lidských buňkách rezistentních na anthracykliny ukázaly nižší míru zkřížené rezistence u idarubicinu než v případě doxorubicinu či daunorubicinu. Studie kardiotoxicity na zvířatech ukázaly, že má idarubicin lepší terapeutický index než doxorubicin nebo daunorubicin. Hlavní metabolit, idarubicinol, má v experimentálních modelech také prokázané protinádorové působení, jak in vitro, tak in vivo. Pokud je podáván potkanům ve stejných dávkách jako látka, ze které je odvozen, je idarubicinol zřetelně méně kardiotoxický než idarubicin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání u pacientů s normálními jaterními a ledvinnými funkcemi je idarubicin eliminován ze systémové cirkulace s plazmatickým poločasem 11-25 hodin.

Většina léčivé látky je přeměňována na aktivní metabolit, idarubicinol, který je pomalu eliminován s plazmatickým poločasem 41-69 hodin.

Léčivá látka je eliminována prostřednictvím biliární a renální exkrece, především ve formě idarubicinolu. Studie koncentrací léčivé látky v buňkách (jaderné krevní buňky a buňky kostní dřeně) ukázaly, že vrcholu intracelulární koncentrace idarubicinu je dosaženo již během několika minut. Koncentrace idarubicinu a idarubicinolu v jaderných krevních buňkách a buňkách kostní dřeně jsou více než stokrát vyšší než koncentrace v plazmě. Rychlost eliminace z buněk a plazmy je takřka identická, terminální poločas je kolem 15 hodin. Terminální poločas idarubicinolu je 72 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po intravenózním podání idarubicinu je hodnota LD₅₀ u myší 4,4 mg/kg, u potkanů 2,9 mg/kg a u psů 1,0 mg/kg. Hlavními cílovými orgány po podání jednotlivé dávky byly hematopoetický systém a, především u psů, gastrointestinální trakt.

Po opakovaném intravenózním podání idarubicinu potkanům a psům byly hlavními cílovými orgány hematopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a samčí i samičí reprodukční orgány.

Studie akutní a subakutní kardiotoxicity odhalily, že intravenózně podávaný idarubicin je mírně kardiotoxický jen při letálních dávkách, zatímco podání doxorubicinu a daunorubicinu vede k evidentnímu poškození myokardu již při dávkách neletálních.

Idarubicin byl ve většině provedených zkoušek in vitro i in vivo genotoxický. Bylo také prokázáno jeho toxické působení na reprodukční orgány, embryotoxicita a teratogenicita u potkanů. U potkanů nebyly po intravenózním podání idarubicinu v dávkách 0,2 mg/kg/den v peri- a postnatálním období pozorovány žádné relevantní účinky na matky nebo jejich potomky.

Není známo, zda se tato léčivá látka vylučuje do mateřského mléka. Intravenózně podávaný idarubicin, stejně jako ostatní anthracykliny, má prokázané karcinogenní účinky u potkanů.

Studie lokální snášenlivosti provedené na psech ukázaly, že extravazace léku způsobuje nekrózu tkáně.

6. FARMACEUTICKÉ údaje

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy

6.2 Inkompatibility

Idarubicin se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. Je nutno zabránit delšímu styku s jakýmkoli roztokem se zásaditým pH, protože by mohlo dojít k rozpadu idarubicinu. Zavedos se nesmí mísit s heparinem, protože by se mohla vytvořit sraženina.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 48 hodin při 2 až 8 ^oC nebo 24 hodin při teplotě do 25°C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 ^oC, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Nepoužitý roztok je nutno zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Druh obalu - Bezbarvá skleněná lahvička s gumovou zátkou, pertlem a krytem.

Velikost balení - 1 lahvička

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Aby se zamezilo vzniku aerosolu během rekonstituce, je v lahvičce s idarubicinem podtlak. Při zavádění jehly do lahvičku je nutné postupovat se zvýšenou opatrností a vyvarovat se vdechnutí případného aerosolu.

Příprava roztoku. Při přípravě se obsah 5 mg lahvičky rozpouští výhradně v 5 ml vody na injekci, obsah 10 mg se rozpouští výhradně v 10 ml vody na injekci. Vzniklý roztok je hypotonický a je nutné dodržet postup podání popsaný níže.

Intravenózní podání. Rozpuštěný roztok se podává pouze intravenózně, volně tekoucí intravenózní infúzí 0,9% chloridu sodného po dobu 5-10 minut. Přímá injekce do žíly se nedoporučuje pro riziko extravazace, k níž může dojít i v případě správného krevního návratu po nasátí jehlou (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití).

Bezpečnostní opatření. Následující bezpečnostní doporučení jsou dána toxickou povahou léčivé látky a jsou platná pro všechny antineoplastické látky:

- Personál musí být vyškolen ve správných technikách rekonstituce a zacházení s přípravkem.

- Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.

- Personál manipulující s idarubicinem musí nosit ochranné prostředky: ochranné brýle, plášť, rukavice na jedno použití a respirátor.

- Pro rekonstituci musí být určen/vyhrazen zvláštní/oddělený prostor (pokud možno s laminárním prouděním vzduchu). Pracovní plochy musí být chráněny absorpčním papírem na jedno použití s vrstvou plastu na spodní straně.

- Veškerý materiál použitý pro rekonstituci, aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být umístěn do odpadních nádob pro vysoce nebezpečný odpad, určený ke spalování za vysokých teplot.

- Povrch pokapaný nebo politý přípravkem nebo jeho roztokem je třeba očistit 1 % roztokem chlornanu sodného a omýt vodou.

- Veškeré předměty použité při čištění je nutné zlikvidovat výše uvedeným způsobem.

- Náhodný kontakt roztoku s kůží nebo s očima je nutné okamžitě ošetřit opakovaným výplachem vodou, mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného a je nutné vyhledat lékařskou pomoc.

- Nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ o registraci

Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/651/92-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2.9.1992 / 25.8.1999

10. DATUM REVIZE TEXTU

8.2.2006

Příbalový létak (Příbalové informace a informace pro použití - PIL)

Příbalová informace pro lékaře

-->Informace pro použití, čtěte pozorně[Author ID1: at Tue Jan 17 17:23:00 2006 ]

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZAVEDOS

Prášek pro přípravu injekčního roztoku.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje: idarubicini hydrochloridum 5 mg nebo 10 mg.

Pomocné látky: Monohydrát laktózy

Popis přípravku: ZAVEDOS je červenooranžový lyofilizát dodávaný v lahvičkách k rozpuštění a intravenózní aplikaci.

charakteristika

Antimitotikum a cytostatikum.

Idarubicin je anthracyklin s interkalačním účinkem na DNA, který vstupuje do interakce s topoizomerázou II a má inhibiční účinky na syntézu nukleových kyselin.

Záměna ve struktuře anthracyklinů na 4. pozici dává sloučenině ve srovnání s doxorubicinem a daunorubicinem vyšší lipofilitu s následným zlepšením průnikem do buněk.

Idarubicin byl shledán silnějším než daunorubicin a účinnější látkou pro léčbu leukemie a lymfomů u myší, a to jak při intravenózním, tak při perorálním podání. In vitro studie na myších a lidských buňkách rezistentních na anthracykliny ukázaly nižší míru zkřížené rezistence u idarubicinu než v případě doxorubicinu či daunorubicinu. Studie kardiotoxicity na zvířatech ukázaly, že má idarubicin lepší terapeutický index než doxorubicin nebo daunorubicin. Hlavní metabolit, idarubicinol, má v experimentálních modelech také prokázané protinádorové působení, jak in vitro, tak in vivo. Pokud je podáván potkanům ve stejných dávkách jako látka, ze které je odvozen, je idarubicinol zřetelně méně kardiotoxický než idarubicin.

Terapeutické indikace

Akutní nelymfocytární leukémie (ANLL) dospělých.

Idarubicin je schopen indukce remise jak v terapii první linie, tak u pacientů s relapsem či u těch, kteří neodpověděli na léčbu.

Akutní lymfocytární leukémie (ALL) u dospělých a dětí jako terapie druhé linie.

Zavedos lze použít v kombinačních léčebných režimech spolu s dalšími cytostatiky.

Dávkování a způsob podání

Akutní nelymcytární leukémie (ANLL)

U ANLL dospělých je doporučená dávka přípravku Zavedos 12 mg/m²/den i.v. po dobu 3 dnů v kombinovaném léčebném režimu s cytarabinem.

Jiný dávkovací režim užívaný u ANLL v monoterapii a v kombinované léčbě je 8 mg/m²/den i.v. po dobu 5 dní.

Akutní lymfocytární leukémie (ALL)

Jako monoterapie v léčbě ALL je u dospělých doporučována dávka 12 mg/m²/den i.v. po dobu 3 dnů, u dětí je doporučeno 10 mg/m²/den i.v. po dobu 3 dnů.

Doporučované dávky je nicméně nutné upravit s ohledem na hematologický stav individuálního pacienta a v případě kombinovaných režimů i s ohledem na dávku ostatních cytotoxických látek.

Dávka se zpravidla určuje na základě celkového povrchu těla.

Zavedos by měl být podáván výhradně intravenózní cestou.

Intravenózní podání jak rekonstituovaného, tak předem připraveného roztoku by mělo být provedeno během 5-10 minut již zavedeným infuzním setem s fyziologickým roztokem poté, co se ujistíme, že je jehla opravdu dokonale zavedena v žíle. Tento postup snižuje riziko trombózy a perivenózního podání, což jsou komplikace, které mohou vést až k závažné celulitidě či nekróze.

Pokud byla infúze podána do žíly malého kalibru, případně opakovaně do téže žíly, byl popsán vznik žilní sklerotizace.

Kontraindikace

ZAVEDOS nelze použít k léčbě pacientů s přecitlivělostí na idarubicin nebo kteroukoli složku přípravku, jiné anthracykliny nebo anthracendiony. Léčba Zavedosem by neměla být prováděna u pacientů se závažným jaterním či ledvinným selháním nebo u pacientů s nezvládnutou infekcí. Viz též Těhotenství a kojení.

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Zavedos by měl být užíván pouze pod dohledem kvalifikovaných osob specializovaných na chemoterapii leukémií. Pokud přínos nepřeváží rizika, neměl by lék být podáván pacientům s preexistujícím útlumem kostní dřeně indukovaným předchozí farmakologickou léčbou nebo radioterapií. Anamnéza kardiálního onemocnění a předchozí léčba anthracykliny ve vysoké kumulativní dávce či léčba jinými potenciálně kardiotoxickými látkami jsou faktory zvyšující riziko srdeční toxicity indukované idarubicinem, proto by před zahájením léčby u takových pacientů měl její možný přínos být pečlivě zvážen oproti riziku.

Jako většina ostatních cytotoxických látek má i idarubicin mutagenní a karcinogenní vlastnosti u potkanů.

Kostní dřeň

Zavedos silně inhibuje aktivitu kostní dřeně. Její útlum se při terapeutických dávkách objevuje u všech pacientů, týká se především bílých krvinek. Je proto nezbytné pečlivé sledování krevního obrazu, včetně počtu granulocytů, červených krvinek a krevních destiček. V obecnější rovině by měly být dostupné laboratorní testy zaměřené na sledování snášenlivosti léku pacientem a měla by být k dispozici záložní opatření schopná ochránit postiženého pacienta před toxickými účinky léku. V případě závažného krvácení a/nebo závažné infekce musí být možné rychle a účinně zasáhnout.

Kardiotoxicita

V průběhu léčby nebo do několika týdnů po ní se mohou dostavit toxické účinky na myokard v podobě potenciálně fatálního městnavého srdečního selhání, akutních život ohrožujících arytmií či jiných forem kardiomyopatie. Tyto případy vyžadují léčbu digitálisem, diuretiky, snížením příjmu sodíku a klidem na lůžku.

Srdeční funkce by měly být během léčby pečlivě sledovány, aby se na minimum snížilo riziko srdeční toxicity typů popisovaných u ostatních anthracyklinů. Riziko myokardiální toxicity může stoupnout při současné či předchozí radioterapii na perikardiální/mediastinální oblast nebo při léčbě jinými potenciálně kardiotoxickými látkami, případně u pacientů s některými klinickými komplikacemi způsobenými jejich léčbou (anémie, útlum kostní dřeně, infekce, perikarditida a/nebo leukemická myokarditida).

Přestože neexistují žádné spolehlivé metody pro předpověď vzniku akutního městnavého srdečního selhání, je kardiomyopatie vyvolaná anthracykliny většinou doprovázena perzistentním snížením amplitudy QRS komplexu, zvýšením systolického intervalu (PEP/LVET) nad normální hodnoty a snížením ejekční frakce levé komory (LVEF) ve srovnání s výchozími hodnotami.

Během léčby Zavedosem a před jejím zahájením by měl pacient absolvovat EKG a/nebo echokardiografické vyšetření srdce se stanovením ejekční frakce levé komory.

Rychlá klinická diagnostika vyvolané kardiomyopatie je důležitá pro farmakologickou léčbu této komplikace.

Hodnocení jaterních a ledvinných funkcí

Protože zhoršení funkce jater či ledvin může zpomalovat eliminaci idarubicinu, měly by jejich funkce být hodnoceny pomocí běžných laboratorních a klinických testů před zahájením léčby a potom v jejím průběhu (s použitím hladiny bilirubinu a kreatininu jako indikátorů).

V některých studiích III. fáze byla léčba idarubicinem přerušena, pokud sérová hladina bilirubinu přesáhla 34,2 μmol/l a/nebo hladina kreatininu přesáhla 176,8 μmol/l. U ostatních anthracyklinů se při hladinách bilirubinu v rozmezí 20,52 - 34,2 μmol/l a kreatininu v rozmezí 106,1-176,8 μmol/l snižuje dávka na 50 %.

Léčba Zavedosem vyžaduje pečlivý dohled včetně laboratorního monitorování pacienta. Doporučuje se, aby starším pacientům byla během aplastické fáze podávána odpovídající podpůrná terapie. Léčba Zavedosem může v důsledku rychlého rozpadu leukemických buněk vést ke vzniku sekundární hyperurikémie. Hladiny kyseliny močové by proto měly být pečlivě sledovány a při jejich zvýšení by měla být podána odpovídající léčba.

Před zahájením terapie by měly být podniknuty odpovídající kroky k eliminaci jakékoliv případné infekce.

Extravazace Zavedosu v místě injekčního podání může způsobit těžkou nekrózu okolní tkáně. Riziko tromboflebitidy v místě injekce může být minimalizováno dodržením doporučeného postupu pro aplikaci.

Pocit pálení v místě aplikace indikuje určitou míru extravazace.

V takovém případě by měla být infúze přerušena a měla by pokračovat do jiné žíly.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Zavedos silně tlumí aktivitu kostní dřeně, dá se tedy předpokládat, že kombinované chemoterapeutické režimy obsahující jiné látky s podobným účinkem mohou vést ke zvýraznění útlumu kostní dřeně.

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Těhotenství a kojení

V současnosti není k dispozici dostatek dat týkajících se možného vlivu idarubicinu na mužskou či ženskou plodnost či možného teratogenního vlivu na lidský organismus. Nicméně u potkanů (ale nikoliv u králíků) je tato léčivá látka teratogenní a embyotoxická. Ženy v plodném věku by měly být poučeny o nutnosti užívání odpovídající antikoncepce.

Pokud je nutné podávat Zavedos během těhotenství či pokud pacientka otěhotní v průběhu terapie, musí být poučena o možném riziku pro plod.

O použití léku v takovýchto případech by tedy měli rozhodnout společně pacientka a lékař.

Matky jsou varovány, aby během léčby nekojily.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není znám žádný vliv tohoto léčivého přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Dva nejdůležitější nežádoucí účinky jsou těžký útlum kostní dřeně a kardiotoxicita. Ostatní nežádoucí účinky zahrnují: alopecie, která je u většiny pacientů reverzibilní, akutní nevolnost a zvracení, záněty sliznic většinou v ústech objevující se 3-10 dní po zahájení léčby, esofagitis a průjem, horečka, třesavka, kožní erupce, elevace jaterních enzymů a bilirubinu u 20-30 % pacientů. Do souvislosti s léčbou idarubicinem v monoterapii či v kombinaci s cytarabinem byly dány závažné a někdy smrtící infekce.

Idarubicin může 1-2 dny po podání způsobit rudé zabarvení moči, pacienti by měli být poučeni, aby nebyli touto skutečností znepokojeni.

Předávkování

Velmi vysoké dávky idarubicinu často vedou do 24 hodin k  poškození myokardu a do jednoho až dvou týdnů k těžkému útlumu kostní dřeně. V těchto případech je na místě podpůrná léčba, krevní transfúze a izolace pacienta. Byly popsány případy srdečního selhání i několik měsíců po předávkování anthracykliny. Pacienti by měli být pečlivě sledováni a v případě objevení se známek srdečního selhání by měli být adekvátně léčeni.

Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání u pacientů s normálními jaterními a ledvinnými funkcemi je idarubicin eliminován ze systémové cirkulace s plazmatickým poločasem 11-25 hodin.

Většina léčivé látky je přeměňována na aktivní metabolit, idarubicinol, který je pomalu eliminován s plazmatickým poločasem 41-69 hodin.

Léčivá látka je eliminována prostřednictvím biliární a renální exkrece, především ve formě idarubicinolu. Studie koncentrací léčivé látky v buňkách (jaderné krevní buňky a buňky kostní dřeně) ukázaly, že vrcholu intracelulární koncentrace idarubicinu je dosaženo již během několika minut. Koncentrace idarubicinu a idarubicinolu v jaderných krevních buňkách a buňkách kostní dřeně jsou více než stokrát vyšší než koncentrace v plazmě. Rychlost eliminace z buněk a plazmy je takřka identická, terminální poločas je kolem 15 hodin. Terminální poločas idarubicinolu je 72 hodin.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po intravenózním podání idarubicinu je hodnota LD₅₀ u myší 4,4 mg/kg, u potkanů 2,9 mg/kg a u psů 1,0 mg/kg. Hlavními cílovými orgány po podání jednotlivé dávky byly hematopoetický systém a, především u psů, gastrointestinální trakt.

Po opakovaném intravenózním podání idarubicinu potkanům a psům byly hlavními cílovými orgány hematopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a samčí i samičí reprodukční orgány.

Studie akutní a subakutní kardiotoxicity odhalily, že intravenózně podávaný idarubicin je mírně kardiotoxický jen při letálních dávkách, zatímco podání doxorubicinu a daunorubicinu vede k evidentnímu poškození myokardu již při dávkách neletálních.

Idarubicin byl ve většině provedených zkoušek in vitro i in vivo genotoxický. Bylo také prokázáno jeho toxické působení na reprodukční orgány, embryotoxicita a teratogenicita u potkanů. U potkanů nebyly po intravenózním podání idarubicinu v dávkách 0,2 mg/kg/den v peri- a postnatálním období pozorovány žádné relevantní účinky na matky nebo jejich potomky.

Není známo, zda se tato léčivá látka vylučuje do mateřského mléka. Intravenózně podávaný idarubicin, stejně jako ostatní anthracykliny, má prokázané karcinogenní účinky u potkanů.

Studie lokální snášenlivosti provedené na psech ukázaly, že extravazace léku způsobuje nekrózu tkáně.

Inkompatibility

Idarubicin se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. Je nutno zabránit delšímu styku s jakýmkoli roztokem se zásaditým pH, protože by mohlo dojít k rozpadu idarubicinu. Zavedos se nesmí mísit s heparinem, protože by se mohla vytvořit sraženina.

Doba použitelnosti

3 roky

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 48 hodin při 2 až 8 ^oC nebo 24 hodin při teplotě do 25°C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 ^oC, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Nepoužitý roztok je nutno zlikvidovat.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Druh obalu a velikost balení

Druh obalu - Bezbarvá skleněná lahvička s gumovou zátkou, pertlem a krytem.

Velikost balení - 1 lahvička x 5 mg, 1 lahvička x 10 mg

Návod k použití

Příprava roztoku. Při přípravě se obsah 5 mg lahvičky rozpouští výhradně v 5 ml vody na injekci, obsah 10 mg se rozpouští výhradně v 10 ml vody na injekci. Vzniklý roztok je hypotonický a je nutné dodržet postup podání popsaný níže.

Intravenózní podání. Rozpuštěný roztok se podává pouze intravenózně, volně tekoucí intravenózní infúzí 0,9% chloridu sodného po dobu 5-10 minut. Přímá injekce do žíly se nedoporučuje pro riziko extravazace, k níž může dojít i v případě správného krevního návratu po nasátí jehlou (viz Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití).

Bezpečnostní opatření. Následující bezpečnostní doporučení jsou dána toxickou povahou léčivé látky a jsou platná pro všechny antineoplastické látky:

- Personál musí být vyškolen ve správných technikách rekonstituce a zacházení s přípravkem.

- Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.

- Personál manipulující s idarubicinem musí nosit ochranné prostředky: ochranné brýle, plášť, rukavice na jedno použití a respirátor.

- Pro rekonstituci musí být určen/vyhrazen zvláštní/oddělený prostor (pokud možno s laminárním prouděním vzduchu). Pracovní plochy musí být chráněny absorpčním papírem na jedno použití s vrstvou plastu na spodní straně.

- Veškerý materiál použitý pro rekonstituci, aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic musí být umístěn do odpadních nádob pro vysoce nebezpečný odpad, určený ke spalování za vysokých teplot.

- Povrch pokapaný nebo politý přípravkem nebo jeho roztokem je třeba očistit 1 % roztokem chlornanu sodného a omýt vodou.

- Veškeré předměty použité při čištění je nutné zlikvidovat výše uvedeným způsobem.

- Náhodný kontakt roztoku s kůží nebo s očima je nutné okamžitě ošetřit opakovaným výplachem vodou, mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného a je nutné vyhledat lékařskou pomoc.

- Nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ o registraci

Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika

-->Výrobce[Author ID1: at Tue Jan 17 17:23:00 2006 ]

Pharmacia Italia S.p.A., Nerviano, Itálie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/651/92-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2.9.1992 / 25.8.1999

DATUM REVIZE TEXTU

8.2.2006