UVADEX 20 MIKROGRAMŮ/ML, ROZTOK PRO ÚPRAVU KREVNÍ FRAKCE

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku UVADEX 20 MIKROGRAMŮ/ML, ROZTOK PRO ÚPRAVU KREVNÍ FRAKCE (SPC)

SOUHR ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1 Název přípravku

Uvadex 20 mikrogramů/ml, roztok pro úpravu krevní frakce

2 Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden ml roztoku obsahuje 20 mikrogramů methoxsalenum.

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje 200 mikrogramů methoxsalenum.

Pomocné látky viz bod 6.1.

Přípravek obsahuje 5 % ethanolu a každá dávka obsahuje až 0,41 g alkoholu.

3 Léková forma

Roztok pro úpravu krevní frakce.

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

4 Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

Uvadex se používá se systémem pro fotoferézu UVAR XTS Photopheresis System při paliativní léčbě kožních projevů (solitární plaky, velkoplošné plaky, erytrodermie) pokročilého stadia (T2 - T4) kožních T-buněčných lymfomů (CTCL), a to pouze u těch pacientů, kteří nereagovali na jiné způsoby léčby (např. léčba psoralenem a UV světlem, systémové kortokosteroidy, caryolysin, interferon alfa).

4.2 Dávkování a způsob podání

Neinjikujte přímo do organismu pacienta.

V průběhu fotoferézy je pacient připojen k přístroji UVAR XTS prostřednictvím katétrového rozhraní. Červené krvinky se oddělují od bílých krvinek a od plasmy v centrifugační nádobě. Červené krvinky a zbylá plasma se vracejí do organismu pacienta, zatímco buffy coat (krev obohacená leukocyty) a část plasmy se sbírají ve fotoaktivačním vaku umístěném na straně přístroje UVAR XTS. Cyklus sběru buffy coat se opakuje třikrát až šestkrát, a to v závislosti na velikosti centrifugační nádoby používané přístrojem UVAR XTS.

Během každé fotoferézní léčby přípravkem Uvadex se vypočte dávkování přípravku Uvadex podle léčebného objemu (který se zobrazuje na displeji přístroje UVAR XTS) podle následujícího vzorce:

Léčebný objem x 0,017 ml přípravku Uvadex pro každou léčbu

Například: Léčebný objem = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml přípravku Uvadex

Předepsané množství přípravku Uvadex se vpíchne do recirkulačního vaku před zahájením fotoaktivační fáze. V průběhu fotoaktivace krev obohacená leukocyty nepřetržitě cirkuluje fotoaktivační komorou (fotoreceptorem) po dobu maximálně 90 minut, přičemž je vystavena působení paprsků UVA (1-2 J/cm²) ze dvou zdrojů lamp UVA.

Na konci fotoaktivačního cyklu se fotoaktivované buňky vracejí gravitační infuzí zpět do organismu pacienta; doporučená doba této zpětné infuze činí 15-20 minut. Kompletní postup fotoferézy trvá 2 až 3 hodiny.

Pacient by měl být léčen v průběhu dvou po sobě následujících dní v každém měsíci, a to po dobu šesti měsíců. Pacientům, u kterých se nedostaví adekvátní reakce na léčbu po osmi léčebných zákrocích, lze zvýšit rozpis léčebných zákroků na dva po sobě jdoucí dny každých čtrnáct dní po dobu nastávajících tří měsíců.

Za „adekvátní reakci“ se považuje 25% zlepšení kožního skóre (viz níže) trvající minimálně 4 týdny.

Stanovení kožního skóre:

Závažnost kožních lézí by se měla určit u všech 29 oblastí těla (podobně jako u oblastí používaných pro stanovení stupně popálenin od 0 do 4 podle následující stupnice:

0 = normální kůže

0,5 = pozadí normální, s rozptýlenými zarudlými pupeny

1 = minimální zarudnutí a edém; žádné odlupování nebo popraskání

2 = výrazné zarudnutí a edém; žádné odlupování nebo popraskání

3 = téměř maximální zarudnutí, odlupování a edém; žádné popraskání nebo ektropium

4 = nejvážnější; všeobecné zasažení s maximálním zarudnutím, edémem a odlupováním; určité popraskání nebo ektropium

K získání skóre oblasti by se každé skóre závažnosti mělo vynásobit procentem plochy povrchu. Všechna skóre oblasti by měla být sečtena, aby se získalo celkové skóre lézí.

25% zlepšení je klinicky významnou změnou, která typicky souvisí s celkovým postižením způsobeným nemocí (stupeň infiltrace krve a lymfatických uzlin maligními T-lymfocyty), přičemž zlepšení kožních projevů onemocnění je doprovázené současným zlepšením systémového onemocnění. Abychom se vyhnuli záměně krátkodobých a mírných výkyvů kožních lézí se skutečným zlepšením, musejí veškeré pozitivní změny kožních lézí přetrvávat po dobu alespoň čtyř týdnů. Teprve potom mohou být považovány za klinicky významné.

Počet prováděných fotoferézních zákroků by neměl za dobu šesti měsíců překročit 20.

-->Zvláštní části populace[Author ID4: at Wed Jul 12 08:45:00 2006 ]

Uvadex nebyl klinicky hodnocen na dětech a na pacientech trpících poruchou činnosti ledvin či jater (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Kontraindikace přípravku Uvadex:

Idiosynkratická nebo alergická reakce na methoxsalen, složky psoralenu nebo na jiné pomocné látky v anamnéze.

Koexistující melanom, bazocelulární karcinom nebo dlaždicobuněčný kožní karcinom.

Použití u sexuálně aktivních mužů či žen v plodném věku bez odpovídající antikoncepce v průběhu léčby (viz bod 4.6).

Těhotenství a kojení.

Afakie.

Kontraindikace provádění fotoferézy:

Poruchy fotosenzitivity (např. porfyrie, systémový lupus erythematodes nebo albinismus).

Neschopnost tolerovat snížení objemu krve v důsledku odvodu mimo tělo (např. vzhledem k těžké srdeční chorobě, těžké anémii apod.).

Počet bílých krvinek převyšující 25.000/mm³.

Splenektomie v anamnéze.

Poruchy koagulace.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Přípravek Uvadex by měli používat pouze lékaři s odbornými znalostmi a dovednostmi v diagnostice a léčbě kožních T-buněčných lymfomů a odborným školením a zkušenostmi v používání systému pro fotoferézu UVAR XTS Photopheresis System. Na léčbu psoralenem a ultrafialovým zářením by měl nepřetržitě dohlížet takovýto lékař. Vzhledem k možnosti poškození očí by měl lékař pacienta plně informovat o rizicích, které s sebou tato léčba nese. Přípravek Uvadex se používá výhradně ex vivo a podává se přímo do fotoaktivačního vaku. Pokud vznikne riziko nechtěného poškození krve v průběhu zákroku (např. se rozezní alarm > 43 ºC), lze provést zpětnou infuzi krve do organismu pacienta pouze tehdy, pokud nedošlo k hemolýze.

Antikoncepční opatření: Muži i ženy, kteří se léčí přípravkem Uvadex, by měli přijmout odpovídající antikoncepční opatření jak v průběhu léčby fotoferézou, tak po jejím ukončení.

Kataraktogenní účinek: Vystavení vysokým dávkám záření UVA vyvolává u zvířat katarakty, což je působení, které se zvyšuje podáváním perorálního methoxsalenu. Vzhledem k tomu, že koncentrace methoxsalenu v lidské čočce je přímo úměrná hladině v séru, bude koncentrace po léčbě methoxsalenem (přípravkem Uvadex) ex vivo výrazně nižší ve srovnání s koncentracemi pozorovanými při perorálním podání. Pokud je ovšem čočka vystavena UVA v době, kdy je v ní přítomen methoxsalen, může fotochemický účinek vyvolat ireverzibilní navázání methoxsalenu na proteiny a DNA čočky. Z tohoto důvodu je třeba chránit oči pacienta před paprsky UVA ochrannými ovinovacími brýlemi, které nepropouštějí záření UVA, v průběhu léčebného cyklu a během následujících 24 hodin.

Nežádoucí účinky na kůži: Po perorálním podání psoralenu, kde by mohly koncentrace v séru překročit 200 ng/ml, může expozice slunečnímu nebo ultrafialovému záření (a to i přes okenní sklo) vyvolat těžké popáleniny a - v dlouhodobém měřítku - „předčasné stárnutí“ kůže. Mimotělní použití přípravku Uvadex je spojeno s mnohem nižší systémovou expozicí methoxsalenu. (U více než 80 % krevních vzorků, které byly odebrány 30 minut po zpětné infuzi fotoaktivovaného buffy coat, byla hladina methoxsalenu < 10 ng/ml a střední koncentrace methoxsalenu v plasmě dosahovala přibližně 25 ng/ml). Úroveň fototoxicity při těchto hladinách však nebyla zkoumána systémově. Z bezpečnostních důvodů by se tedy pacienti měli vyhnout expozici slunečnímu záření po dobu 24 hodin po léčbě fotoferézou.

Hodnocení kožního skóre může být ovlivněno nedávným opalováním pacienta.

Porucha činnosti ledvin: Ačkoliv bylo fotoferézou s přípravkem Uvadex léčeno několik pacientů s transplantovanou ledvinou postižených nedostatečnou funkcí ledvin, je k dispozici jen málo doplňujících informací k užívání přípravku Uvadex u pacientů s poruchou činnosti ledvin. U těchto několika pacientů s transplantovanou ledvinou, kteří se podrobili léčbě fotoferézou, nebyla přijata žádná zvláštní bezpečnostní opatření, jako je snížení dávky nebo prodloužená ochrana proti UV záření, a zákrok byl dobře snášen a byl účinný.

Porucha činnosti jater: Nejsou k dispozici žádné konkrétní informace o používání fotoferézy s přípravkem Uvadex u pacientů s poruchou činnosti jater. Vzhledem k tomu, že biotransformace v játrech je nezbytná pro vylučování močí, je možné, že porucha činnosti jater bude mít za následek prodloužení poločasu methoxsalenu. To může vést k prodloužení fotosenzitivity, a tudíž vyžadovat nepřetržitá bezpečnostní opatření proti expozici slunečnímu záření i po 24 hodinách po léčbě fotoferézou. Před zahájením zákroku by měly zváženy potenciální přínosy léčby fotoferézou s ohledem na veškerá možná rizika.

Použití v pediatrii: Uvadex nebyl klinicky hodnocen u dětí.

Obsah alkoholu: Přípravek obsahuje 5 % etanolu a každá dávka obsahuje až 0,41 g alkoholu. U mimotělního podání se předpokládalo, že systémové vystavení je nízké a klinický účinek nebyl evidentní, avšak předepisující lékař by si měl být vědom potenciálního účinku jiných léků a pozornost je potřeba věnovat v případě onemocnění jater, alkoholismu, epilepsie, poranění nebo onemocnění mozku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoliv se prokázalo, že methoxsalen může způsobovat indukci i inhibici jaterních enzymů, u člověka zřejmě působí primárně jako silný inhibitor mikrosomálních oxidačních metabolických procesů v játrech včetně, avšak ne výhradně, CYP1A2, 2A6 a 2B1. Proto se dá předpokládat, že bude docházet k interakcím mezi methoxsalenem a jinými léčivými přípravky, jejichž metabolismus zahrnuje jaterní enzymový komplex cytochromu P450. Prokázalo se, že po léčbě methoxsalenem se výrazně snižuje clearance kofeinu a antipyrinu. Proto spotřeba dalších substrátů P450 může způsobit prodloužení poločasu rozpadu methoxsalenu a následně může vést k prodloužené citlivosti na světlo, což vyžaduje další opatření proti vystavení slunečnímu světlu po 24 hodinách po léčbě fotoferézou.

Studie ukazují, že methoxsalen také snižuje metabolickou aktivaci paracetamolu u zvířat a u lidí, což je pravděpodobně důsledkem inhibice oxidační transformace paracetamolu jaterním enzymovým komplexem cytochromu P450, která souvisí s methoxsalenem.

Jedna zpráva popisuje pacienta trpícího psoriázou a epilepsií, u něhož podávání fenytoinu vyvolávalo zvýšený metabolismus methoxsalenu, což mělo za následek nízkou hladinu methoxsalenu a selhání léčby PUVA. Nahrazením fenytoinu valproatem došlo k tří- až čtyřnásobnému zvýšení hladiny methoxsalenu a bylo dosaženo předpokládaného terapeutického rozmezí.

V krvi se methoxsalen běžně vysoce váže na albumin, ale může být vytěsněn řadou léčivých přípravků, jako je dikumarol, promethazin a tolbutamid. Je zřejmé, že jakožto derivát kumarinu se methoxsalen váže na místo vazby warfarinu na albumin, a to může mít klinický význam, pokud jsou tyto dva léčivé přípravky podávány souběžně. Ovšem ze zkoumaných léčivých přípravků pouze tolbutamid v terapeutických koncentracích vytěsňuje methoxsalen z jeho vazebného místa v klinicky významné míře. Souběžné používání methoxsalenu a tolbutamidu tedy může vést ke zvýšení fotosenzitivity.

Při léčbě pacientů, kteří jsou podpůrně léčeni (topicky či systémově) přípravky, o nichž je známo, že zvyšují fotosenzibilitu, je třeba dbát zvláštní opatrnosti. Tyto přípravky zahrnují fluorochinolony, furosemid, nalidixová kyselina , fenothiazin, retinoidy, sulfoamidy, sulfonylurea, tetracykliny a thiazidy.

4.6 Těhotenství a kojení

Přestože nejsou žádné zkušenosti s užíváním přípravku Uvadex během těhotenství u žen, údaje získané ze studií na zvířatech poukazují na to, že methoxsalen by mohl poškodit plod, pokud by byl podáván těhotným ženám. Přípravek Uvadex je tedy kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo by mohly otěhotnět (viz bod 4.3).

Není známo, zda se methoxsalen u člověka vylučuje do mateřského mléka. Z tohoto důvodu, a také s ohledem na farmakodynamické vlastnosti přípravku Uvadex, představuje kojení kontraindikaci.

Antikoncepční opatření: Muži i ženy, kteří se léčí přípravkem Uvadex, by měli přijmout odpovídající antikoncepční opatření jak v průběhu léčby fotoferézou, tak po jejím ukončení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k možnému vzniku přechodné kardiovaskulární nestability a s ohledem na doporučení, aby pacienti po fotoferéze nosili sluneční brýle, je pravděpodobné, že fotoferéza s užitím přípravku Uvadex bude mít mírné až střední nežádoucí účinky a pacienti by neměli bezprostředně po fotoferéze řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinické studii fotoferézy/přípravku Uvadex (CTCL 3) byly nežádoucí účinky obvykle mírné a přechodné a ve většině případů souvisely s příčinným patologickým stavem. Nausea a zvracení (běžně související s perorálně podávaným methoxsalenem) byly hlášeny pouze jednou u obou dvou pacientů, což ve studii představuje výskyt 3,9 %.

Nežádoucí účinky související s fotoferézním zákrokem používaným v léčbě CTCL byly následující:

Nežádoucí účinky spojené s fotoferézním zákrokem na základě klinických zkušeností (klinických zkoušek) s přípravkem Uvadex u ostatních indikací jsou uvedeny níže.