Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls135945/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Sudroc 75 mg, potahované tablety

Clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Sudroc a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sudroc používat

3.

Jak se přípravek Sudroc užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Sudroc uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK SUDROC A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Sudroc patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Sudroc se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako je např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Sudroc Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:-

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza) a

-

prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte tzv.onemocnění periferních cév (onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v horních nebo dolních končetinách) nebo jste

-

prodělal(a) „nestabilní anginu pectoris“ nebo „infarkt myokardu“ (srdeční infarkt), které se projevily jako silná bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK SUDROC UŽÍVAT

Neužívejte Sudroc:-

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek přípravku Sudroc;

-

pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludečním vředem nebo krvácením do mozku;

-

pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoliv jiné pochybnosti, poraďte se, než začnete Sudroc užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Sudroc je zapotřebíPokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat Sudroc:

jestliže máte zvýšené riziko krvácení jako např.:- onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)- krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení

do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

- nedávné závažné zranění- nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)- plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.



jestliže u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková mrtvice).



jestliže užíváte nějaký další lék (viz „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“).



jestliže trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte Sudroc:

Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).



Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4 MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).



Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutím, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4 MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).



Váš lékař může provést krevní testy.



Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Sudroc není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyNěkteré další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Sudroc a naopak.Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivost) spolu s přípravkem Sudroc se nedoporučuje.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit, pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravkyobvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, nebo pokud užíváte heparin, nebo jakýkoliv další léčivý přípravek používaný ke snížení srážlivosti nebo pokud užíváte inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) na žaludeční problémy.

Pokud jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být Sudroc předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoliv během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat se svým lékařem.

Užívání přípravku Sudroc s jídlem a pitímSudroc může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojeníJe vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.

Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete Sudroc užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Sudroc, ihned o tom informujte svého lékaře, protože užívání klopidogrelu během těhotenství se nedoporučuje.

Pokud užíváte Sudroc, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení pravděpodobné, že by přípravek Sudroc ovlivnil Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku SudrocSudroc obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.

Sudroc také obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční problémy a průjem.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK SUDROC UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Sudroc přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělal(a) těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař Vám může předepsat Sudroc v dávce 300 mg (4 tablety po 75 mg) jednou na začátku léčby.Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Sudroc denně; k perorálnímu podání spolu s jídlem nebo nalačno a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat Sudroc tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Pokud jste užil(a) více přípravku Sudroc, než jste měl(a)Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Sudroc V případě, že zapomenete užít dávku přípravku Sudroc a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku obvykle užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek SudrocNepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Sudroc nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:-

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

-

známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo zmatenost (viz odstavec Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Sudroc je zapotřebí)

-

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) je krvácení. Může se projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, do plic nebo do kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku SudrocPokud se sami říznete nebo zraníte, může zastavení krvácení trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí při holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Sudroc je zapotřebí“).

Ostatní hlášené nežádoucí účinky jsou

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10000): vertigo (závratě s pocity otáčení hlavy nebo okolí)

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10000): žloutenka, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka, dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; poruchy chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK SUDROC UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Sudroc neužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za Použitelné do:. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Sudroc obsahuje-

Léčivou látkou je clopidogrelum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě clopidogreli sulfas).

-

Pomocnými látkami jsou laktosa, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, makrogol 6000, hydrogenovaný ricinový olej v jádru tablety a hypromelosa, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), mastek a propylenglykol v potahové vrstvě.

Jak přípravek Sudroc vypadá a co obsahuje toto baleníPotahované tablety jsou růžové, kulaté a mírně konvexní .Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 100 potahovaných tabletách balených v blistrech a krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciMiklich Laboratorios S.L.C/ Cuevas bajas, s/n - 23Edificio Picasso29004 MálagaŠpanělsko

VýrobceKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, SlovinskoKRKA Polska Sp. z o.o., Ul. Równoległa 5, 02-235 Warsaw, Polsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:19.5.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls135945/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sudroc 75 mg, potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě clopidogreli sulfas).

Pomocné látky:Jedna potahovaná tableta obsahuje 108,125 mg laktosy a 4 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.Růžové, kulaté a mírně konvexní potahované tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:



U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo dny až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázaným onemocněním periferních cév.



U pacientů s akutním koronárním syndromem:- Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt

myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

- Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených

pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informaci viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání



Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:-

bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 - 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu acetylsalicylovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).

-

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát

denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s trombolytiky nebo bez nich. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/v tomto souboru studován (viz bod 5.1).



Farmakogenetika

Stav „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou odpovědí na klopidogrel. Pro tzv. „pomalé metabolizátory“ dosud nebyl stanoven optimální dávkovací režim (viz bod 5.2).



Použití u dětí

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.



Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).



Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace



Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.



Závažná porucha funkce jater.



Aktivní patologické krvácení, jako je krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení následkem traumatu, operace nebo jiných patologických stavů a u pacientů léčených ASA, heparinem, inhibitory glykoproteinů IIb/IIIa nebo nesteroidními antiflogistik (NSAID) včetně Cox-2 inhibitorů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoliv známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoliv operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle, a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombolytická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi vzácně, někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou

anémií spojenou s neurologickými nálezy, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy.

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení protidestičkové odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2). Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné. Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční aciditu, jako např. blokátory H2 nebo antacida, interferují s protidestičkovou aktivitou klopidogrelu.

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Sudroc obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným (Lappovým) deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost a průjem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je

možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně Cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiná souběžná léčba:Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně pomocí CYP2C19, je možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Léky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy:Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné. Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravkůza účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo s atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.

Farmakokinetika dioxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozomech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu může inhibovat aktivitu cytochromu P450 2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, které jsou metabolizovány cytochromem P450 2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, a proto se z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě klopidogrelem během kojení pokračovat.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný vliv nebo má pouze nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u více než 42000 pacientů, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, včetně více než 9000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerance klopidogrelu 75 mg/den ve studii CAPRIE byla celkově srovnatelná s tolerancí ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo ve většině případů hlášeno během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoliv krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

Ve studii CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce (<100 mg: 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; >200 mg: 4,9 %), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u placeba+ASA (<100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Riziko krvácení (život ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo během trvání studie: 0-1 měsíc (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 měsíce (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 měsíců (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12 měsíců (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). U těchto pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání klopidogrelu na dobu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu + ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4 % klopidogrel+ASA proti 5,3 % placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu+ASA a 6,3 % u placeba+ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA (17,4 %) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9 %). Incidence závažného/velkého krvácení byla u obou skupin podobná (1,3 % oproti 1,1 % pro skupinu klopidogrel + ASA oproti skupin; placebo + ASA). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých/významných extracerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6 % oproti 0,5 % ve skupině klopidogrel + ASA respektive placebo + ASA).

Nežádoucí účinky, které se buď vyskytly během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny, jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté

(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000).

V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie, leukopenie, eozinofilie

Neutropenie včetně závažné neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4), aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Sérová

nemoc,

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení

(včetně

některých hlášených fatálních případů),

bolest

hlavy, parestezie, závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do spojivky,

oka,

retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a krvácení z operačních

ran,

vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní

a

mediastinální poruchy

Epistaxe

Krvácení

do

dýchacího

traktu

(hemoptýza, plicní krvácení), bronchospasmus, intersticiální pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení, průjem, bolesti břicha a dyspepsie

Žaludeční

a

duodenální

vřed,

gastritida, zvracení, nevolnost, zácpa, flatulence

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida

(včetně

ulcerózní

nebo

lymfocytární kolitidy), stomatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Akutní

jaterní

selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění, krvácení do kůže (purpura)

Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém, erythematózní vyrážka, urtikárie,ekzém,

lichen

planus

Poruchy svalové a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

Muskuloskeletální krvácení (haemartros), artralgie, artritida, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida, zvýšení

hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby krvácivosti, snížený

počet

neutrofilů, snížený počet destiček

4.9

Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní inhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a studie CURE, CLARITY a COMMIT porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala ASA po dobu několika prvních dnů po akutním infarktu myokardu.Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. V analýze „intention to treat“ bylo pozorováno 939 příhod ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16.4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti IS: 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti jako druhého cílového parametru nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5.8 %) a ASA (6,0 %).V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) RRR = 23,7 %; CI: 8,9 až 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky shodný s ASA (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze

podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤75 let.Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndromDo studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď změny EKG odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny klopidogrelu (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N = 6259) nebo do skupiny placeba (N = 6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a ve skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve skupině léčené placebem. snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17 % relativní snížení rizika při konzervativní léčbě, 29 % když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10 % když podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, bylo relativní snížení rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22 % (CI: 8,6, 33,4), 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) a 14 % (CI: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivosti komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).Užití klopidogrelu ve studii CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %). Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 % pacientů) ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika (95 % IS 6 %-21 %, p=0,0005) ve skupině léčené klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172 pacientů (17 % z celkové populace CURE), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refrakterní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně).U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n = 1752) nebo placebo (n = 1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následovaná 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory a 63 % statiny.Patnáct procent (15 %) pacientů ve skupině klopidogrelu a 21,7 % pacientů ve skupině placeba dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% absolutní snížení rizika a 36% snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n=22961) nebo placebo (n=22891) v kombinaci s ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoliv příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002), což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

DistribuceKlopidogrel a hlavní (inaktivní) cirkulující metabolit se vážou in vitro reverzibilně na plazmatické proteiny (z 98 % respektive 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitrosaturovatelná.

MetabolismusKlopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

EliminacePo podání perorální dávky klopidogrelu značeného

14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

FarmakogenetikaKlopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:

Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19

Frekvence (%)

Běloši (n=1356)

Černoši (n=966)

Číňané (n=573)

Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1

74

66

38

Středně rychlý /intermediární metabolismus: CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

26

29

50

Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo *3/*3

2

4

14

Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých metabolizátorů snížil Cmax a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávek. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek menší inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší protisrážlivá odpověď na klopidogrel u intermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21 studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší než 30 %.

Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2 „post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5 kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk), neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve 3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu (kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována pouze u pomalých metabolizátorů.

Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19. Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami dalších enzymů CYP450.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5-15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jaterPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

RasaPrevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). V literatuře jsou u asijské populace dostupné omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy účastnící se metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách klopidogrelu tento účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25ti násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U potkanů v laktaci způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:LaktosaMikrokrystalická celulosaPředbobtnalý kukuřičný škrob

Makrogol 6000Hydrogenovaný ricinový olej

Potahová vrstvaHypromelosa Oxid titaničitý (E171)Červený oxid železitý (E172)MastekPropylenglykol

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistr OPA/Al/PVC-Al s obsahem 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 100 potahovaných tablet v krabičce.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Miklich Laboratorios S.L.C/ Cuevas bajas, s/n - 23Edificio Picasso29004 MálagaŠpanělsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/401/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.5.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

19.5.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sudroc 75 mg, potahované tablety

Clopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě clopidogreli sulfas).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu a hydrogenovaný ricinový olej.Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 potahovaných tablet14 potahovaných tablet28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet56 potahovaných tablet60 potahovaných tablet84 potahovaných tablet90 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Miklich Laboratorios S.L.C/ Cuevas bajas, s/n - 23Edificio Picasso29004 MálagaŠpanělsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

7 potahovaných tablet: EU/1/09/553/00114 potahovaných tablet: EU/1/09/553/00228 potahovaných tablet: EU/1/09/553/00330 potahovaných tablet: EU/1/09/553/00450 potahovaných tablet: EU/1/09/553/00556 potahovaných tablet: EU/1/09/553/00660 potahovaných tablet: EU/1/09/553/00784 potahovaných tablet: EU/1/09/553/00890 potahovaných tablet: EU/1/09/553/009100 potahovaných tablet: EU/1/09/553/010

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:Datum výroby:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Sudroc 75 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sudroc 75 mg, potahované tablety

Clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Miklich Laboratorios S.L.

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

5.

JINÉ

Datum výroby: