SANDOSTATIN LAR 30 MG

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku SANDOSTATIN LAR 30 MG (SPC)

SOUHRN *DAJ* O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SANDOSTATIN LAR 10 mg

SANDOSTATIN LAR 20 mg

SANDOSTATIN LAR 30 mg

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lahvička obsahuje mikrosféry pro přípravu suspenze pro injekce.

Léčivá látka: Octreotidum, 10 mg, 20 mg nebo 30 mg, což odpovídá Octreotidi acetas 11,2 mg, 22,4 mg a 33,6 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu injekční suspenze s rozpouštědlem.

Popis přípravku: bílý až téměř bílý lyofilizát.

Předplněná injekční stříkačka obsahuje rozpouštědlo pro parenterální užití pro přípravu injekce.

Popis přípravku: čirý bezbarvý roztok.

Sandostatin LAR je dlouhodobě působící depotní injekce oktreotidu. Suspenze mikrosfér se připraví těsně před i.m. aplikací.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pacientů s akromegalií,

• kteří adekvátně reagují na s.c. léčbu Sandostatinem,

• u kterých je chirurgická nebo radioterapeutická léčba nevhodná nebo neúčinná nebo v mezidobí, než nastoupí plný účinek radioterapie (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).

Léčba pacientů se symptomy souvisejícími s funkčními gastro-entero-pankreatickými endokrinními nádory, u kterých jsou symptomy dostatečně zvládnuty s.c. aplikací Sandostatinu:

• karcinoidní nádory se symptomatologií karcinoidního syndromu.

• VIPomy

• glukagonomy

• gastrinomy/Zollinger - Ellisonův syndrom.

• inzulinomy - k předoperační úpravě hypoglykémie a k udržovací léčbě.

• GRFomy

4.2 Dávkování a způsob podání

Sandostatin LAR může být aplikován pouze formou i.m. injekce hluboko do gluteálního svalu. Intramuskulární opakované aplikace musejí být prováděny alternativně do pravého a levého gluteálního svalu (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním).

Akromegalie

U pacientů s adekvátní léčebnou odpovědí na s.c. aplikaci Sandostatinu se doporučuje pokračovat v léčbě aplikací 20 mg Sandostatinu LAR ve 4týdenních intervalech po dobu 3 měsíců. Léčba Sandostatinem LAR může být zahájena následující den po posledním subkutánním podání Sandostatinu. Následující dávkování by mělo být upraveno podle hladiny růstového hormonu (GH) v séru, podle koncentrace inzulin-podobnému růstovému faktoru 1/somatomedinu C (IGF-1) a klinických symptomů.

Pacientům, u kterých v průběhu 3 měsíců nedojde k plné úpravě (normalizaci) klinických symptomů a biochemických parametrů (průměrná koncentrace GH je stále vyšší než 2,5*g/l), je možné dávku zvýšit na 30 mg každé 4 týdny.

Pacientům, u kterých je koncentrace GH trvale nižší než 1*g/l, u kterých se koncentrace IGF-1 v séru normalizovala a u kterých vymizela většina reverzibilních známek a příznaků akromegalie po 3 měsících léčby 20 mg, je možné aplikovat dávku 10 mg Sandostatinu LAR každé 4 týdny. U těchto pacientů je však nesmírně důležité při takto nízké dávce Sandostatinu LAR pečlivě sledovat hladiny GH a IGF-1 v séru, stejně jako klinické známky a projevy.

U pacientů, kteří dostávají konstantní dávku Sandostatinu LAR, je nutno stanovovat GH a IGF1 každých 6 měsíců.

U pacientů, u kterých je chirurgická léčba, radioterapie nevhodná nebo neúčinná nebo v mezidobí nástupu plné účinnosti radioterapie, se před zahájením výše popsané léčby Sandostatinem LAR doporučuje stanovit léčebnou odpověď na oktreotid a jeho celkovou snášenlivost po s.c. podávání Sandostatinu.

Gastro-entero-pankreatické endokrinní nádory

U pacientů, u kterých se s.c. podávaným Sandostatinem podařilo adekvátně upravit symptomy onemocnění, se doporučuje zahájit léčbu aplikací 20 mg Sandostatinu LAR ve 4týdenních intervalech. Po první injekci Sandostatinu LAR by léčba s.c. podávaným Sandostatinem měla pokračovat dříve podávanou účinnou dávkou ještě další 2 týdny.

U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni s.c. Sandostatinem, se doporučuje zahájit terapii s.c. podáváním Sandostatinu v dávce 0,1 mg 3krát denně po krátké období (cca 2 týdny), aby bylo možné předtím, než bude zahájena léčba Sandostatinem LAR, stanovit terapeutickou reakci na oktreotid a jeho celkovou snášenlivost.

U pacientů, u kterých jsou po 3měsíční léčbě jak symptomy, tak i biologické markery dobře zvládnuty, je možné dávku snížit na 10 mg Sandostatinu LAR jedenkrát za 4 týdny.

U pacientů, u kterých jsou po 3měsíční terapii jak symptomy, tak i biologické známky zvládnuty jen částečně, je možné dávku zvýšit na 30 mg každé 4 týdny.

Ve dnech, kdy při léčbě Sandostatinem LAR dojde ke zhoršení symptomů vyvolaných gastro-entero-pankreatickými nádory, se doporučuje přidat s.c. Sandostatin v dávce, která byla účinná před zahájením terapie Sandostatinem LAR. Toto se může vyskytnout především během prvních dvou měsíců léčby, než je dosaženo terapeutické koncentrace oktreotidu.

Užití u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin

Zhoršená funkce ledvin neovlivňuje celkovou expozici (AUC) oktreotidu podávanému jako s.c. Sandostatin, a proto není nutná úprava dávky Sandostatinu LAR.

Užití u pacientů se zhoršenou funkcí jater

Ve studiích se s.c. a i.v. aplikovaným Sandostatinem bylo zjištěno, že u pacientů s jaterní cirhózou, nikoliv však u pacientů s jaterní steatózou, byla snížena eliminace Sandostatinu. Vzhledem k široké terapeutické šíři oktreotidu není u pacientů s jaterní cirhózou nutná úprava dávkování.

Užití u starších pacientů

V klinických studiích se Sandostatinem podávaným s.c. nebyla u pacientů starších 65 let nutná úprava dávkování, a proto není nutná úprava dávkování ani u Sandostatinu LAR.

Užití u dětí

Zkušenosti s podáváním Sandostatinu LAR u dětí jsou omezené.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná

Protože hypofyzární nádory se sekrecí růstového hormonu se mohou zvětšovat a působit vážné komplikace (např. omezení zorného pole), je důležité, aby všichni nemocní byli pečlivě sledováni. Jestliže se objeví známky zvětšování nádoru, je třeba uvažovat o jiném postupu.

Příhody spojené s kardiovaskulárním systémem

Byly hlášeny méně časté případy bradykardie. Může být nutná úprava dávkování léčivých přípravků jako jsou např. beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu nebo látky kontrolující rovnováhu tekutin a elektrolytů.

Žlučník a příbuzné příhody

Při dlouhodobém s.c. podávání Sandostatinu byl u 15 až 30 % pacientů popsán výskyt žlučových kamenů. V běžné populaci (40 až 60 roků) je výskyt přibližně 5 až 20 %. U pacientů s akromegalií nebo gastro-entero-pankreatickým nádorem se předpokládá, že léčba Sandostatinem LAR nezvýší, ve srovnání s s.c. podávaným Sandostatinem, výskyt žlučových kamenů. Před zahájením léčby Sandostatinem LAR a dále pak v 6měsíčních intervalech, se doporučuje ultrazvukové vyšetření žlučníku. Pokud se žlučové kameny objeví, bývají obvykle asymptomatické, a pokud působí obtíže, je možné je léčit buď lyticky žlučovými kyselinami, nebo chirurgicky.

(viz bod Doporučení pro ošetřování pacientů v průběhu léčby Sandostatinem LAR při výskytu žlučových kamenů v závěru tohoto souhrnu).

Metabolizmus glukózy

Vzhledem ke svému inhibičnímu působení na růstový hormon, glukagon a insulin může Sandostatin LAR ovlivňovat regulaci glykémie. Může být narušena postprandiální glukózová tolerance. Jak bylo hlášeno u pacientů léčených s.c. Sandostatinem, v některých případech může být, jako důsledek chronického podávání, navozen stav trvalé hyperglykémie.

U pacientů se současným onemocněním diabetem mellitus typu I Sandostatin LAR pravděpodobně ovlivňuje regulaci hladiny glukózy a požadavky na inzulin mohou být sníženy. U nediabetických pacientů nebo diabetiků typu II s částečně intaktními rezervami inzulinu, může mít s.c. aplikace Sandostatinu za následek zvýšení postprandiální glykémie. Z těchto důvodů se doporučuje monitorovat glukózovou toleranci a upravovat antidiabetickou léčbu.

U pacientů s inzulinomy může dojít po podání oktreotidu k prohloubení a prodloužení trvání hypoglykémie, protože inhibiční účinek na sekreci růstového hormonu a glukagonu je relativně větší než na inzulin a protože inhibiční účinek na inzulin je kratší. Tito pacienti by měli být pečlivě monitorováni.

Výživa

Oktreotid může u některých pacientů měnit absorpci tuků.

U některých pacientů léčených oktreotidem byly pozorovány snížené hladiny vitaminu B₁₂ a abnormální Schillingův test. U pacientů s nedostatkem vitaminu B₁₂ v anamnéze se doporučuje monitorování jeho hladiny.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bylo zjištěno, že oktreotid snižuje vstřebávání cyklosporinu z trávicí trubice a zpomaluje vstřebávání cimetidinu.

Současné podávání oktreotidu a bromokriptinu zvyšuje biologickou dostupnost bromokriptinu.

Omezené množství publikovaných údajů naznačuje, že analoga somatostatinu mohou snižovat metabolickou clearance látek metabolizovaných enzymy cytochromu P450, což může být následek suprese růstového hormonu. Protože není možné vyloučit, že oktreotid může mít tento účinek, musejí být látky s nízkým terapeutickým indexem metabolizované CYP3A4 užívány opatrně (chinidin, terbinafin).

4.6 Těhotenství a kojení

U těhotných a kojících žen nejsou s oktreotidem žádné zkušenosti, a proto by se měl podávat pouze v krajně naléhavých případech.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou dostupné údaje o tom, že by Sandostatin ovlivňoval schopnost řízení motorových vozidel nebo obsluhu strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Hlavní nežádoucí účinky, které jsou v příčinné souvislosti s aplikací Sandostatinu jsou nežádoucí účinky v oblasti gastrointestinálního traktu a lokální reakce v místě injekční aplikace.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích se Sandostatinem LAR byly průjem, bolesti břicha, plynatost a bolest nebo podráždění v místě vpichu injekce.

Přechodné gastrointestinální nežádoucí účinky se mohou vyskytnout u cca 10 % pacientů; většinou však odezní s pokračováním léčby.

Dále uvedené nežádoucí účinky (Tabulka 1) jsou z klinických studií s oktreotidem a spontánně hlášené nežádoucí účinky:

Uvedené nežádoucí účinky jsou vyjádřeny podle frekvence výskytu (nejčastější na prvním místě) následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1000, < 1/100); vzácné (< 1/10000, < 1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), včetně jednotlivých případů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Ačkoli může vzrůst měřená exkrece tuků stolicí, neexistuje důkaz, že by dlouhodobá léčba Sandostatinem vedla k malabsorpci a k poruchám výživy.

Velmi vzácně byla během prvních hodin nebo dnů léčby s.c. Sandostatinem hlášena akutní pankreatitida, která ustoupila při přerušení léčby. Dále byla u pacientů s dlouhodobou léčbou s.c. Sandostatinem hlášena pankreatitida vyvolaná cholelithiázou.

Postmarketing

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při použití po uvedení přípravku do oběhu. Vzácně byla hlášena dysfunkce štítné žlázy, a to jak při zvýšení tak i snížení aktivity.

V některých případech byly hlášeny případy dyspepsie u pacientů, kteří dostávali oktreotid acetát.

U pacientů dostávajících oktreotid acetát byly hlášeny případy arytmie. Byly také hlášeny jiné změny EKG jako prodloužení QT intervalu, posuny osy srdeční, časná repolarizace, snížená voltáž, R/S přechod, časná progrese R vlny a nespecifické změny ST-T vlny. Vztah těchto účinků k oktreotid acetátu však nebyl stanoven, protože mnoho akromegalických pacientů má související srdeční onemocnění (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.9 Předávkování

Předávkování Sandostatinem LAR dosud nebylo dosud popsáno. Avšak u pacientů s karcinomem, kterým byl podáván Sandostatinu LAR v dávce 90 mg každé dva týdny, nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí účinky. Po jednorázovém i.v. podání 1,0 mg oktreotidu ve formě bolusu dospělým pacientům byly pozorovány následující příznaky a symptomy: krátkodobé zpomalení akce srdeční, zarudnutí obličeje, křeče v břiše, průjem, pocit prázdného žaludku, nauzea. Všechny tyto příznaky vymizely v průběhu 24 hodin po podání.

Léčba předávkování je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony

ATC kód: H01CB02

Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát přirozeného somatostatinu s podobnými farmakologickými účinky, ale se značně prodlouženou dobou účinku. Tlumí sekreci růstového hormonu *GH* i peptidů gastro- entero-pankreatického *GEP* endokrinního systému.

U zvířat je oktreotid silnějším inhibitorem uvolňování růstového hormonu, glukagonu a inzulinu než přirozený somatostatin a má větší selektivitu pro supresi GH a glukagonu.

U zdravých osob oktreotid, podobně jako somatostatin, tlumí:

- uvolňování růstového hormonu stimulované argininem, cvičením a inzulinem vyvolanou hypoglykémii ,

- postprandiální uvloňování inzulinu, glukagonu, gastrinu i jiných peptidů systému GEP a argininem stimulované uvolňování inzulinu a glukagonu,

- tyreotropin uvolňující hormon *TRH* - stimulované uvolňování TSH

Na rozdíl od somatostatinu, oktreotid preferenčně inhibuje růstový hormon intenzivněji než inzulin a jeho aplikace není provázena rebound fenoménem, hypersekrecí hormonů (tj. růstového hormonu u pacientů s akromegalií).

U pacientů s akromegalií Sandostatin LAR - galenická forma oktreotidu vhodná pro opakované podávání ve 4týdenních intervalech zajišťuje stabilní hladinu a terapeutickou koncentraci oktreotidu v séru a u většiny pacientů stabilně snižuje koncentraci růstového hormonu a normalizuje koncentraci IGF-1 v séru. U většiny pacientů Sandostatin LAR významně snižuje klinické projevy onemocnění, jako je bolest hlavy, pocení, parestézie, únava, osteoartralgie a syndrom karpálního tunelu. U některých pacientů s adenomem hypofýzy bylo popsáno, že Sandostatin LAR může způsobit zmenšení nádoru.

Pacientům s funkčními nádory gastro-entero-pankreatického endokrinního systému poskytuje léčba Sandostatinem LAR kontinuální úpravu příznaků souvisejících s probíhajícím onemocněním.

Účinek oktreotidu u různých typů gastro-entero-pankreatických nádorů:

Karcinoidní nádory

Podávání oktreotidu vede k ústupu příznaků, zejména návalů horka a průjmů. V mnoha případech je to doprovázeno poklesem serotoninu v plazmě a snížením vylučování kyseliny hydroxyindoloctové močí.

Nádory se sekrecí VIP

Biochemickou charakteristikou těchto nádorů je nadprodukce vazoaktivního intestinálního peptidu *VIP*. Ve většině případů je výsledkem podávání Sandostatinu zmírnění těžkého, pro tento stav typického hypersekrečního průjmu, s následným zlepšením kvality života. Je to provázeno úpravou s tím souvisejících poruch hladin elektrolytů, např. hypokalémie, což umožňuje přerušení substituce tekutin a elektrolytů parenterálně i enterálně. U některých p