Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls120568/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

SANDIMMUN

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Ciclosporinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude podána infuze tohoto přípravku. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Sandimmun a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než je Vám Sandimmun podán

3.

Jak se Sandimmun podává

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Sandimmun uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE SANDIMMUN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Cyklosporin /známý také jako cyklosporin A/ je cyklický polypeptid složený z 11 aminokyselin. Je to silné imunosupresivum prodlužující u zvířat přežívání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin, pankreatu, kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Studie ukazují, že cyklosporin tlumí reakce zprostředkované buňkami, včetně imunity vůči alotransplantátu, dále opožděnou kožní přecitlivělost, experimentální alergickou encefalomyelitidu, Freundovu adjuvantní artritidu, reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) a také tvorbu protilátek závislou na T lymfocytech. Na buněčné úrovni tlumí tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2 (růstového faktoru buněk T, /TGCF/). Experimentální průkaz naznačuje, že účinnost cyklosporinu je způsobena specifickou a reverzibilní inhibicí imunokompetentních lymfocytů ve fázi G0 nebo G1 buněčného cyklu, s preferencí pro T lymfocyty,

mezi kterými jsou hlavním cílem buňky nazývané T-helpry. Všechny dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin působí na lymfocyty specificky a reverzibilně. Na rozdíl od cytostatik nesnižuje cyklosporin hemopoezu a neovlivňuje funkci fagocytů. Sandimmun, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, se používá v následujících indikacích: Transplantace parenchymatózních orgánů - Prevence odvržení transplantátů ledvin, jater, srdce, kombinace srdce a plic, plic nebo alogenních

transplantátů pankreatu.

- Léčba odvržení transplantátu u nemocných léčených dříve jinými imunosupresivy. Transplantace kostní dřeně - Prevence odvržení transplantátů po transplantaci kostní dřeně - Léčba choroby z reakce mezi transplantátem a příjemcem. U jiných indikací, než jsou transplantace, se doporučuje podávat perorální formy přípravku Sandimmun. Přípravek je určen pro dospělé, děti i mladistvé.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ JE VÁM SANDIMMUN PODÁN

Pečlivě dodržujte instrukce lékaře. Pokud něčemu nerozumíte nebo si nejste jist(a), požádejte o vysvětlení svého lékaře, zdravotní sestru nebo lékárníka. Sandimmun Vám nesmí být podán jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na cyklosporin, na ricinomakrogol nebo na další složku přípravku uvedenou na konci této příbalové informace. Zvláštní opatrnosti při použití Sandimmunu je zapotřebí Sandimmun, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, by měli předepisovat pouze lékaři zkušení v imunosupresivní léčbě, kteří mohou náležitě sledovat nemocného, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření krevního tlaku a kontroly laboratorních parametrů, zvláště sérového kreatininu a dalších parametrů uvedených níže. Nemocní po transplantaci mají být léčeni v zařízeních s náležitým laboratorním a dalším pomocným zdravotnickým vybavením. Lékař odpovědný za udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování nemocného.

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje ricinomakrogol, který může způsobit anafylaktoidní reakce projevující se zrudnutím obličeje a horní části hrudníku, nekardiálním plicním edémem, akutními dýchacími potížemi s dušností, pískoty a vrzoty, změnami krevního tlaku a tachykardií. Proto je třeba zvláštní opatrnosti u nemocných, kteří dostali v minulosti intravenózní injekci nebo infuzi přípravků obsahujících ricinomakrogol (např. Cremophor EL) nebo u nemocných s alergickou predispozicí.

Podobně jako u jiných imunosupresiv zvyšuje se při léčbě cyklosporinem riziko vzniku lymfomů a jiných malignit postihujících zejména kůži. Toto zvýšené riziko se zdá být spjaté spíše s mírou a délkou imunosuprese než s určitým daným přípravkem. Proto se musí léčebný režim s více imunosupresivy používat opatrně s ohledem na možnost vzniku lymfoproliferativních onemocnění nebo nádorových onemocnění parenchymatózních orgánů, které mohou mít letální průběh.

S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení Sandimmunem měli být upozorněni, že se nemají vystavovat přímému slunečnímu záření a neměli by být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny. S ohledem na možnost vzniku fatální infekce by měla být učiněna preventivní a léčebná opatření zejména u nemocných dlouhodobě užívajících kombinovanou imunosupresivní léčbu.

Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během několika prvních týdnů léčby Sandimmunem vyskytnout zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce, jsou reverzibilní a reagují obvykle na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které je nutné u nemocných s transplantátem ledvin rozlišit od změn vzniklých v důsledku vleklých rejekčních reakcí. Sandimmun může také, v závislosti na dávce, způsobit zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů, proto je třeba tyto parametry pro hodnocení funkcí ledvin a jater pečlivě sledovat. Při abnormálním zvýšení těchto hodnot je nutná úprava dávkování. U starších pacientů je nutno zvláště pečlivě monitorovat funkci ledvin.

Při léčbě Sandimmunem je nutné pravidelné sledování krevního tlaku. Pokud se vyvine hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba. Vzhledem k tomu, že v ojedinělých případech bylo popsáno, že Sandimmun působí nepatrné reverzibilní zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit hladinu lipidů v krvi. Dojde-li k jejich zvýšení, je třeba zvážit možnost zahájení diety s omezením tuků.

Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalemie, zejména u nemocných s poruchou funkce ledvin. Zvýšená opatrnost je nutná při současném podávání cyklosporinu a kalium šetřících diuretik, inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II, léků obsahujících kalium, jakož i jídel bohatých kaliem. V těchto případech se doporučuje kontrolovat kalemii.

Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnesemii, zejména v období během transplantace. Doporučuje se proto kontrolovat sérové hladiny hořčíku v peritransplantačním období, zejména u nemocných s přítomností neurologických symptomů. V případě nutnosti je potřebná suplementace hořčíkem.

Zvýšená opatrnost je nutná při léčbě nemocných s hyperurikemií.

Během léčby cyklosporinem může být očkování méně účinné; je nutné zabránit očkování živou atenuovanou vakcínou.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře, zdravotní sestru nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Z množství léků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem jsou v následujícím výčtu uvedeny ty léky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam. U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi, obvykle na podkladě inhibice nebo indukce enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4 a efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a může zvýšit plazmatické hladiny současně podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru. . Léky snižující hladinu cyklosporinu: Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcilin, sulfadimidin i.v.; rifampicin; oktreotid; probukol; orlistat; Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná); tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan. Léky zvyšující hladinu cyklosporinu: Makrolidová antibiotika (např. erytromycin, azitromycin a klaritromycin); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol; diltiazem, nikardipin, verapamil; metoklopramid; perorální kontraceptiva; danazol; methylprednisolon (ve vysokých dávkách); alopurinol; amiodaron; kyselina cholová a její

, nefadozon.

Jiné lékové interakce Zvýšenou pozornost je třeba věnovat užívání cyklosporinu s jinými léky, které mají nefrotoxický synergistický účinek: aminoglykosidy (např. gentamycin, tobramycin), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimethoprim (+ sulfametoxazol); nesteroidní antirevmatika (např. diklofenak, naproxen, sulindak); melfalan, antagonisté H2 receptorů (např. cimetidin, ranitidin); methotrexát.

Je nutné zabránit souběžnému podávání takrolimu z důvodu možného zvýšení nefrotoxicity.

Při současném podávání nifedipinu s cyklosporinem může docházet ke zvýšení výskytu hypertrofie dásní, než když je užíván cyklosporin samotný. Při současném podávání lerkandipinu a cyklosporinu se doporučuje zvláštní opatrnost. Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází ke zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku, což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém průchodu játry („first-pass“ efektem).

Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními antirevmatiky s nízkou biotransformací při prvém průchodu játry („first-pass“ efektem), např. s kyselinou acetylsalicylovou, lze očekávat, že jejich biologická dostupnost nebude zvýšena. Cyklosporin může snižovat vylučování digoxinu, kolchicinu, prednisolonu, inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) a etoposidu.

Během několika prvních dnů po zahájení léčby cyklosporinem byla u pacientů léčených digitalisem pozorována závažná digitalisová toxicita. Existují také hlášení o schopnosti cyklosporinu zvyšovat toxické účinky kolchicinu, jako je myopatie a neuropatie, především u pacientů s renální dysfunkcí. Pokud je kolchicin a digoxin podáván souběžně s cyklosporinem, je nutné pečlivě sledovat pacienta,

aby byla možná časná detekce toxických projevů digoxinu nebo kolchicinu s následným snížením dávky nebo jeho vysazením.

Literární a postmarketingové případy myotoxicity zahrnující svalovou bolestivost a slabost, myositidu a rhabdomyolýzu byly hlášeny při souběžném podávání cyklosporinu s lovastatinem, simvastatinem, atorvastatinem, pravastatinem a vzácně s fluvastatinem. Pokud jsou tyto statiny podávány souběžně s cyklosporinem, musí být dávka těchto statinů snížena podle doporučení. U pacientů s příznaky a projevy myopatie nebo u pacientů s vysokým rizikem predispozice závažného renálního poškození, včetně sekundárního renálního selhání po rhabdomyolýze, musí být léčba statiny dočasně přerušena nebo vysazena.

Zvýšení sérového kreatininu bylo pozorováno v klinických studiích při podávání plné dávky cyklosporinu pro mikroemulzi v kombinaci s everolimem nebo sirolimem. Tento účinek je po snížení dávky cyklosporinu často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají jen minimální vliv na farmakokinetiku cyklosporinu. Souběžné podávání cyklosporinu významně zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík. Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykemie. Doporučení: Pokud se nelze vyhnout současnému podávání léků, u nichž je známa interakce s cyklosporinem, doporučují se následující opatření: Při současném podávání léků s možným synergistickým nefrotoxickým účinkem je třeba zajistit pečlivé monitorování renálních funkcí (zejména sérového kreatininu). Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby. U příjemců transplantátu bylo hlášeno v izolovaných případech výrazné, ale reverzibilní zhoršení funkce ledvin (s odpovídajícím zvýšením sérového kreatininu) po souběžném podávání derivátů kyseliny fibrové (např. bezafibrátu, fenofibrátu). U těchto pacientů musí být proto pečlivě monitorována funkce ledvin. V případě výrazného zhoršení funkce ledvin musí být souběžná léčba vysazena.

Léky snižující nebo zvyšující biologickou dostupnost cyklosporinu: u pacientů po transplantaci se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných případech úprava dávky cyklosporinu, zejména při nasazování nebo vysazování souběžně podávaného léku. U netransplantovaných pacientů je význam stanovování hladin cyklosporinu v krvi sporný, protože u těchto pacientů je vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem stanoven méně jasně. U léků zvyšujících hladinu cyklosporinu je vhodnější pečlivé sledování možných nežádoucích účinků cyklosporinu než monitorování hladin v krvi.

Nifedepin nesmí být podáván pacientům, u nichž při užívání cyklosporinu dojde ke vzniku hypertrofie dásní.

Nesteroidní antirevmatika, která podléhají výrazné metabolizaci při prvém průchodu játry („first-pass effect“), např. diklofenak, mají být podávána v nižších dávkách, než se používají u pacientů, kteří neužívají cyklosporin.

Při současném užívání digoxinu, kolchicinu nebo inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) společně s cyklosporinem se vyžaduje pečlivé sledování klinického stavu, aby se včas odhalil toxický účinek léku, vyžadující snížení dávky nebo jeho vysazení.

Předávkování S akutním předávkováním Sandimmunem je jen málo zkušeností. Může se objevit porucha ledvinných funkcí, která po vynechání léku vymizí. Závažné případy intoxikace byly popsány u nezralých novorozenců po náhodném parenterálním předávkování. V případě potřeby by měla následovat obecná podpůrná léčba. Cyklosporin není možné odstranit z těla dialýzou ani hemoperfuzí s použitím aktivního uhlí.

Sandimmun a starší lidé U starších pacientů je s léčbou Sandimmunem méně zkušeností, ale při dodržení doporučeného dávkování se nevyskytly větší problémy. Zpravidla však musí být dávka u starších pacientů stanovena opatrně a individuálně. S ohledem na možnost snížení funkce ledvin, jater, srdce a souběžnou léčbu jinými léčivými přípravky se obvykle začíná nízkou dávkou doporučeného dávkového rozmezí.

Podávání Sandimmunu dospívajícím a dětem Dávky Sandimmunu a dávkovací režim mohou být u dětí zpravidla stejné jako u dospělých, ačkoliv v některých studiích děti vyžadovaly a snášely vyšší dávky, než byly ty, které byly použity u dospělých pacientů.

Těhotenství a kojení Sandimmun by měl být používán v těhotenství pouze tehdy, jestliže přínos terapie pro matku převyšuje potenciální riziko pro plod.

Cyklosporin přechází do mateřského mléka, a proto matky léčené Sandimmunem nesmí kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nejsou známy údaje o tom, že by Sandimmun ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE SANDIMMUN PODÁVÁ

Obecné poznámky, instrukce a praktická doporučení Vzhledem k riziku anafylaxe je žádoucí rezervovat Sandimmun, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, pouze pro nemocné, kteří buď nemohou lék přijímat perorálně (krátce po chirurgickém výkonu) nebo u kterých může být porušeno vstřebávání perorálních forem z důvodů onemocnění zažívacího traktu. Na perorální léčbu se doporučuje přejít, co nejdříve to stav pacienta umožňuje. Další dobře stanovené užití koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku spočívá v zahájení léčby pacientů po transplantaci kostní dřeně. Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku se ředí v poměru 1:20 až 1:100 fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem glukózy. Podává se v pomalé i. v. infuzi po dobu 2 až 6 hodin. Po otevření ampule musí být obsah ihned spotřebován. Naředěný roztok pro infuzi se musí spotřebovat do 24 hodin. Z důvodu možné inter- a intraindividuální variability ve vstřebávání a vylučování, jakož i možným farmakokinetickým lékovým interakcím je potřeba titrovat dávky individuálně podle klinické odpovědi a snášenlivosti pacienta. Důležitým bezpečnostním opatřením je rutinní monitorování hladiny cyklosporinu v krvi, nicméně je třeba mít na paměti, že koncentrace cyklosporinu v krvi je jen jedním z mnoha faktorů podílejících se na celkovém klinickém stavu pacienta. Tyto výsledky by tedy měly být pouze určitým vodítkem a měly by být dány do souvislostí s dalšími klinickými a laboratorními údaji. Transplantace parenchymatózních orgánů Pacienti, u kterých je indikováno podávání Sandimmun koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku, by měli dostávat přibližně jednu třetinu doporučené perorální dávky.

Léčba cyklosporinem by měla začít nejpozději 4 až 12 hodin před operací jednorázovou perorální dávkou 10 až 15 mg/kg/den nebo Sandimmun koncentrátem pro přípravu infuzního roztoku dávkou 3 – 5 mg/kg/den. V této denní dávce by se mělo pokračovat po dobu 1 - 2 týdnů po operaci. Potom by měla být dávka Sandimmunu postupně snižována, dokud není dosaženo cílové koncentrace v krvi, na nejvhodnější udržovací perorální dávku, která je obvykle v rozmezí 2 až 6 mg/kg a den. Udržovací dávka Sandimmun koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku by měla být snížena přibližně na jednu třetinu perorální dávky, tj. 0,7 až 2 mg/kg/den. U pacientů po transplantaci ledvin bylo zjištěno, že dávky na dolní hranici dávkového rozmezí, tj. méně než 3 až 4 mg/kg/den, měly za následek minimální koncentrace v krvi pod hodnoty 50 až 100 ng/ml, což souviselo se zvýšením rizika rejekční epizody.

Pokud je Sandimmun koncentrát pro přípravu infuzního roztoku podáván s jinými imunosupresivy (např. kortikosteroidy nebo jako součást troj- nebo čtyřkombinace), mohou být použity pro zahájení terapie nižší dávky (např. 1 až 2 mg/kg/den). Pacienti by měli být převedeni na perorální formu Sandimmunu ihned, jakmile je to možné. Transplantace kostní dřeně Pro zahájení terapie je ve většině případů upřednostňováno užití intravenózní formy Sandimmunu. Doporučená intravenózní dávka je 3 – 5 mg/kg/den. Počáteční dávka se podává den před transplantací a pokračuje se v ní po dobu následujících 2 týdnů, než je nemocný převeden na udržovací perorální léčbu přípravkem Sandimmun Neoral (delší podávání i. v. formy se doporučuje pouze u nemocných, kteří nejsou schopni perorální léčby nebo kteří trpí poruchou vstřebávání ze zažívacího traktu). Jestliže se používají současně i jiná imunosupresiva, nesmí být dávkovací režim iniciační terapie Sandimmunem redukován.

Děti: Dávky Sandimmunu a dávkovací režim mohou být u dětí zpravidla stejné jako u dospělých, ačkoli v některých studiích děti vyžadovaly a snášely vyšší dávky, než byly ty, které byly použity u dospělých pacientů. Starší pacienti: U starších pacientů je s léčbou Sandimmunem méně zkušeností, ale při dodržení doporučeného dávkování se nevyskytly větší problémy. Zpravidla však musí být dávka u starších pacientů stanovena opatrně a individuálně. S ohledem na možnost snížení funkce ledvin, jater, srdce a souběžnou léčbu jinými léčivými přípravky se obvykle začíná nízkou dávkou doporučeného dávkového rozmezí.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Sandimmun nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Mnoho nežádoucích účinků souvisejících s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a reagují příznivě na její snížení. V různých indikacích je celkové spektrum nežádoucích účinků v podstatě stejné, jsou však rozdíly v jejich incidenci a závažnosti. Jako důsledek vyšší počáteční dávky a delší udržovací léčby u pacientů po transplantaci jsou nežádoucí účinky častější a obvykle závažnější než u pacientů léčených pro jiné indikace. Po i.v. podání byly pozorovány anafylaktoidní reakce. Infekční a parazitární onemocnění Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené riziko infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, parazitárních). Vyskytují se obojí infekce celkové i lokální. Mohou se zhoršit i předchozí infekce. Byly hlášeny i fatální případy. Pokud zjistíte poruchy zraku, ztrátu koordinace, nemotornost, ztrátu paměti, potíže při mluvení nebo porozumění řeči jiných osob a svalovou slabost, může jít o známky a příznaky infekce mozku, která se nazývá progresivní multifokální leukoencefalopatie. Nádory benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené riziko rozvoje lymfonů nebo lymfomproliferativních potíží a dalších zhoubných nádorů, zvláště na kůži. Četnost malignit se zvyšuje s intenzitou a trváním léčby viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Některé malignity mohou být fatální. Nežádoucí účinky (Tabulka 1) jsou řazeny podle frekvence výskytu, jako první nejčastější a je použita následující konvence: Velmi časté ≥ 1/10, časté ≥1/100 až <1/10, méně časté ≥,1/1 000 až <1/100, vzácné ≥1/10 000 až

1/1 1000, velmi vzácné <1/10 000, včetně izolovaných případů.

Tabulka 1 Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté:

Anemie, trombocytopenie

Vzácné:

Mikroangiopatická hemolytická anemie, hemolyticko-uremický syndrom

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Hyperlipidemie

Časté:

Anorexie, hyperurikemie, hyperkalemie, hypomagnesemie

Vzácné:

Hyperglykemie

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Třes, bolesti hlavy

Časté:

Parestezie

Méně časté:

Známky encefalopatie, např. křeče, zmatenost, dezorientace, snížená schopnost reakcí, agitovanost, nespavost, poruchy vidění, kortikální slepota, kóma, paréza, cerebelární ataxie

Vzácné:

Motorická polyneuropatie

Velmi vzácné:

Edém oční čočky včetně papily zrakového nervu se zhoršením zraku a sekundární benigní intrakraniální hypertenzí

Cévní poruchy

Velmi časté

Hypertenze

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, hypertrofie dásní

Vzácné:

Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Dysfunkce jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Hypertrichóza

Méně časté:

Alergická vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:

Svalové křeče, myalgie

Vzácné:

Svalová slabost, myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté:

Renální dysfunkce

Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné:

Poruchy menstruace, gynekomastie

Celkové poruchy a rekce v místě aplikace Časté:

Únava

Méně časté:

Edém, zvýšení tělesné hmotnosti

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. 5.

JAK SANDIMMUN UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 25° C, v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Uchovávejte Sandimmun mimo dosah a dohled dětí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Inkompatibility Ricinomakrogol obsažený v koncentrátu může z PVC uvolňovat ftalát. K infuzím používáme, pokud možno, skleněné nádoby. Plastové nádoby se smějí použít jen tehdy, odpovídají-li požadavkům pro „Sterilní plastové nádoby pro lidskou krev nebo krevní komponenty“ nebo odpovídají požadavkům Evropského lékopisu pro „Prázdné nádoby z plastů poly(vinylchlorid) pro lidskou krev a krevní komponenty“. Nádoby a uzávěry musejí být prosty silikonového oleje a tukových látek. Co Sandimmun obsahuje Léčivou látkou je cyklosporin. 1 ml roztoku obsahuje 50 mg cyklosporinum. Pomocné látky: alkohol 95%, ricinomakrogol. Jak Sandimmun vypadá a co obsahuje toto balení Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čirý, hnědožlutý, olejovitý roztok. Velikost balení: 10 ampulek x 1 ml, 10 ampulek x 5 ml Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Novartis s.r.o., Praha, Česká republika Tato příbalová informace byla naposledy schválena 12.9.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls120568/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Sandimmun 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: ciclosporinum 50 mg v 1 ml roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Popis přípravku: čirý, hnědožlutý, olejovitý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Transplantace parenchymatózních orgánů Prevence odvržení transplantátů ledvin, jater, srdce, kombinace srdce a plic, plic nebo alogenních transplantátů pankreatu. Léčba odvržení transplantátu u nemocných léčených dříve jinými imunosupresivy. Transplantace kostní dřeně Prevence odvržení transplantátů příjemcem (GVHD) po transplantaci kostní dřeně. Prevence nebo léčba choroby z reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD). 4.2 Dávkování a způsob podání Obecné poznámky, instrukce a praktická doporučení Vzhledem k riziku anafylaxe (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) by měl být koncentrát pro přípravu infuzního roztoku rezervován pro pacienty po transplantaci, kteří nemohou lék přijímat perorálně (krátce po chirurgickém výkonu) nebo u kterých může být při onemocnění zažívacího traktu vstřebávání perorálních forem zhoršeno. Na perorální léčbu se doporučuje přejít, co nejdříve to stav pacienta umožňuje. Další dobře stanovené použití přípravku Sandimmun koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je zahájení léčby pacientů po transplantaci kostní dřeně. Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku se ředí v poměru 1:20 až 1:100 fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem glukózy. Podává se v pomalé intravenózní infuzi po dobu 2 až 6 hodin. Po otevření ampule musí být obsah ihned použit. Naředěný roztok pro infuzi se musí po 24 hodinách zlikvidovat. Z důvodu významné inter- a intraindividuální variability vstřebávání a vylučování, jakož i možných farmakokinetických lékových interakcí (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) musí být dávky titrovány individuálně, podle klinické odpovědi a snášenlivosti pacienta. U pacientů po transplantaci musí být hladiny cyklosporinu v krvi rutinně monitorovány, aby se zabránilo výskytu nežádoucích účinků vyvolaných vysokými hladinami a aby se zabránilo rejekci orgánů způsobené nízkými hladinami cyklosporinu. Nejlépe to může být stanoveno z celé krve radioimunoesejí s použitím jedné z komerčně dostupných monoklonálních protilátek (stanovení koncentrací výchozího léku), i když může být použita i metoda HPLC. Pokud je použita plazma nebo sérum, musí být dodržen standardní protokol separace (v závislosti na době a teplotě). Je nutné pamatovat na to, že koncentrace cyklosporinu je pouze jedním z mnoha faktorů, které se podílejí na klinickém stavu pacienta. Výsledky proto musí sloužit v kontextu s ostatními klinickými a laboratorními parametry pouze jako vodítko pro dávkování. Užití u dětí Dávky Sandimmunu a dávkovací režim mohou být u dětí zpravidla stejné jako u dospělých, ačkoliv v některých studiích děti vyžadovaly a snášely vyšší dávky, než byly ty, které byly použity u dospělých pacientů.

Užití u starších pacientů Zkušenosti s podáváním Sandimmunu starším pacientům jsou jen omezené, ale při podávání doporučených dávek nebyly hlášeny zvláštní problémy. Klinické studie se Sandimmun Neoralem u pacientů po transplantaci a s psoriázou nezahrnovaly dostatečné množství pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné stanovit, zda na léčbu odpovídají jinak než mladší pacienti. Z ostatních hlášených klinických zkušeností nebyly identifikovatelné rozdíly v odpovědích na léčbu mezi staršími a mladými pacienty. Zpravidla však musí být dávka u starších pacientů stanovena opatrně a individuálně. S ohledem na možnost snížení funkce ledvin, jater, srdce a souběžnou léčbu jinými léčivými přípravky se obvykle začíná nízkou dávkou doporučeného dávkového rozmezí. Indikace – doporučení specifického dávkování Transplantace Transplantace parenchymatózních orgánů Pacienti, u kterých je indikováno podávání přípravku Sandimmun koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, by měli dostávat přibližně jednu třetinu doporučené perorální dávky. Léčba má být zahájena 4 až 12 hodin před operací jednorázovou perorální dávkou 10 až 15 mg/kg, nebo Sandimmun koncentrátem pro přípravu infuzního roztoku dávkou 3 – 5 mg/kg/den. V této dávce se má pokračovat po dobu jednoho až dvou týdnů po operaci. Potom by měla být dávka Sandimmunu postupně snižována, dokud není dosaženo cílové koncentrace v krvi, na nejvhodnější udržovací perorální dávku, která je obvykle v rozmezí 2 až 6 mg/kg a den. Udržovací dávka Sandimmun koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku by měla být snížena přibližně na jednu třetinu perorální dávky, tj. na 0,7 až 2 mg/kg/den. U pacientů po transplantaci ledvin bylo zjištěno, že dávky na dolní hranici dávkového rozmezí, tj. méně než 3 až 4 mg/kg/den, měly za následek minimální koncentrace v krvi pod hodnoty 50 až 100 ng/ml, což souviselo se zvýšením rizika rejekční epizody. V poslední době mnoho transplantačních center preferuje užití nižších dávek Sandimmunu k zahájení léčby (např. perorální dávky 3 – 6 mg/kg/den) v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy jako součást léčby troj- nebo čtyřkombinací. Transplantace kostní dřeně K zahájení léčby Sandimmunem se preferuje intravenózní infuze. Doporučená intravenózní dávka je 3 – 5 mg/kg/den. Počáteční dávka se podává den před transplantací a pokračuje se v ní po dobu následujících dvou týdnů, než se přejde na perorální udržovací léčbu (delší období intravenózního podávání vyžadují pacienti, kteří nejsou schopni perorální léčby nebo kteří trpí poruchou vstřebávání v zažívacím traktu). Jestliže se používají i další imunosupresivní přípravky, neměl by být být dávkovací režim iniciační terapie Sandimmunem redukován. Pro perorální udržovací léčbu se doporučuje počáteční dávka 10 až 12,5 mg/kg a den. Tato dávka musí být upravena podle hladin cyklosporinu v krvi, klinické účinnosti a snášenlivosti. Udržovací léčba by měla pokračovat nejméně po dobu tří, ale přednostně po dobu 6 měsíců. Následně by měla být dávka postupně snižována a léčba může být ukončena za rok po transplantaci. Jestliže se během snižování dávky objeví příznaky onemocnění transplantát versus příjemce (GVHD) musí být dávka Sandimmunu zvýšena na účinnou hladinu předchozí udržovací léčby. U některých pacientů se objeví GVHD po vysazení Sandimmunu. V těchto případech musí být podána počáteční zátěžová perorální dávka 10 až 12,5 mg/kg a následně předchozí denní udržovací perorální dávka. K léčbě mírné chronické GVHD mohou být použity nízké dávky Sandimmunu. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na cyklosporin nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku Sandimmun koncentrát pro přípravu infuzního roztoku včetně hypersenzitivity na ricinomakrogol. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sandimmun, koncentrát pro intravenózní infuzi, smějí předepisovat pouze lékaři se zkušenostmi s imunosupresivní léčbou a za takových podmínek a vybavení, za kterých je možné lék užívat.

Pacienti dostávající Sandimmun musejí být ošetřováni v zařízeních s odpovídajícím laboratorním a pomocným zdravotnickým vybavením. Musí být zajištěny takové podmínky, které dovolují odpovídající sledování nemocného, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření krevního tlaku a kontroly bezpečnostních parametrů, zvláště sérového kreatininu (viz níže). Lékař odpovědný za udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování nemocného. Sandimmun koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje ricinomakrogol, který, jak bylo popsáno, může být příčinou anafylaktoidní reakce. Tyto reakce se mohou projevovat jako návaly horka do obličeje, horní části hrudníku, nekardiogenní plicní edém, akutní respirační úzkost, dušnost, sípání, změny tlaku krve a tachykardie. Zvláštní opatrnosti je především třeba u pacientů, kterým byl v minulosti nitrožilně aplikován přípravek obsahující ricinomakrogol (např. Cremophor EL), a u pacientů s predispozicí k alergii. Pacienti, kterým je podáván Sandimmun nitrožilně, by proto měli být pod trvalým dohledem nejméně po dobu 30 min od zahájení infuze a poté kontrolováni v pravidelných krátkých časových intervalech. V případě, že se objeví anafylaktoidní reakce, musí být infuze okamžitě ukončena. U lůžka pacienta musí být k dispozici vodný roztok adrenalinu 1:1 000 a zdroj kyslíku. Aplikace antihistaminik před zahájením léčby může zabránit anafylaktoidní reakci. Podobně jako u jiných imunosupresiv se při léčbě cyklosporinem zvyšuje riziko vzniku lymfomů a jiných malignit postihujících zejména kůži. Zdá se, že toto zvýšené riziko souvisí spíše s mírou a délkou imunosuprese, než s určitým použitým přípravkem. Z tohoto důvodu a s ohledem na možnost vzniku lymfoproliferativních onemocnění nebo nádorových onemocnění parenchymatózních orgánů, které mohou mít letální průběh, je nezbytné indikovat léčebný režim s více imunosupresivy (včetně cyklosporinu) opatrně. S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení Sandimmunem měli být upozorněni, že se nemají vystavovat přímému slunečnímu záření a neměli by být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií. Podobně jako u jiných imunosupresiv, predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny.

U pacientů

užívajících cyklosporin byla zjištěna aktivace latentních polyomavirových infekcí, které mohou vést k polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN) nebo JC virové progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Tyto stavy jsou často spojené s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a měly by být brány v potaz při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo neurologickými příznaky. Byly hlášeny vážné a/nebo fatální případy. Zejména u pacientů dlouhodobě užívajících kombinovanou imunosupresivní léčbu by měla být provedena účinná preventivní a léčebná opatření. Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během několika prvních týdnů léčby Sandimmunem vyskytnout zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce, jsou reverzibilní a reagují obvykle na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které je nutné u nemocných s transplantátem ledvin rozlišit od změn vzniklých v důsledku vleklých rejekčních reakcí. Sandimmun může také, v závislosti na dávce, způsobit reverzibilní zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů

(viz bod 4.8 Nežádoucí

účinky) U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání ledvin. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální následky (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Je třeba tyto parametry pro hodnocení funkcí ledvin a jater pečlivě sledovat. Při abnormálním zvýšení těchto hodnot je nutná úprava dávkování. U starších pacientů je nutno zvláště pečlivě monitorovat funkci ledvin. Pokud je Sandimmun podáván pacientům po transplantaci, je důležitým bezpečnostním opatřením rutinní monitorování hladiny cyklosporinu v krvi (viz Obecné poznámky, instrukce a praktická doporučení v bodu 4.2 Dávkování a způsob podání).

Při léčbě Sandimmunem je nezbytné pravidelně sledovat krevní tlak. Pokud se vyvine hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba, přednostně těmi antihypertenzivy, které neinterferují s farmakokinetikou cyklosporinu, např. isradipinem (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Vzhledem k tomu, že ve vzácných případech bylo popsáno, že Sandimmun působí nepatrné reverzibilní zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit hladinu lipidů v krvi. Dojde-li k jejich zvýšení, je nutné zahájit dietu s omezením tuků, a pokud je to vhodné, zvážit snížení dávky. Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalemie, zejména u nemocných s poruchou funkce ledvin. Zvýšená opatrnost je nutná při současném podávání cyklosporinu a kalium šetřících léčivých přípravků (např. kalium šetřících diuretik, inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II), léků obsahujících kalium,

jakož i u

pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem kalia. V těchto případech se doporučuje kontrolovat kalemii. Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnesemii, zejména v období kolem transplantace. Doporučuje se proto kontrolovat sérové hladiny hořčíku v peritransplantačním období, zejména u nemocných s přítomností neurologických symptomů/příznaků. V případě nutnosti je potřebná suplementace hořčíkem. Zvýšená opatrnost je nutná při léčbě nemocných s hyperurikemií. Během léčby cyklosporinem může být očkování méně účinné; je nutné zabránit očkování živou atenuovanou vakcínou. Pozornost je třeba věnovat současnému podávání lerkandipinu a cyklosporinu (viz bod Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Cyklosporin může zvýšit krevní hladiny souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substrátyP-glykoproteinu (Pgp), jako je aliskiren (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Sandimmun obsahuje ricinomakrogol, který může způsobit žaludeční problémy a průjem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Potravinové interakce Při současném užívání grapefruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti cyklosporinu. Lékové interakce Z množství léků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem jsou v následujícím výčtu uvedeny ty léky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam. U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi, obvykle na podkladě inhibice nebo indukce enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4. Cyklosporin je také inhibitor CYP3A4 a efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a může zvýšit plazmatické hladiny současně podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru. Léky snižující hladinu cyklosporinu: Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcilin, sulfadimidin i.v.; rifampicin; oktreotid; probukol; orlistat; Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná); tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan. Léky zvyšující hladinu cyklosporinu: Makrolidová antibiotika (např. erythromycin, azithromycin a klarithromycin); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol; diltiazem, nikardipin, verapamil; metoklopramid; perorální kontraceptiva; danazol; methylprednisolon (ve vysokých dávkách); alopurinol; amiodaron; kyselina cholová a její deriváty; inhibitory proteázy, imatinib; kolchicin, nefazodon. Jiné relevantní lékové interakce Při užívání cyklosporinu s jinými léky je třeba věnovat zvýšenou pozornost lékům, které mají nefrotoxický synergistický účinek: např. aminoglykosidy (např. gentamicin, tobramycin), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimethoprim (+sulfametoxazol); nesteroidní antirevmatika (např. diklofenak, naproxen, sulindak); melfalan, antagonisté H2 receptorů (např. cimetidin, ranitidin); methotrexát (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Z důvodu možného zvýšení nefrotoxicity je nutné se vyvarovat souběžnému podávání takrolimu. Při současném podávání nifedipinu s cyklosporinem může docházet ke zvýšení výskytu hypertrofie dásní, než když je užíván cyklosporin samotný. Při současném podávání lerkandipinu a cyklosporinu se AUC

lerkandipinu zvýšila třikrát A AUC cyklosporinu se zvýšila o 21%. Proto se při současném podávání lerkandipinu a cyklosporinu doporučuje zvláštní opatrnost (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Cyklosporin je vysoce účinný inhibitor Pgp a může zvýšit krevní hladiny současně podávaných léků, které jsou substráty Pgp, jako je aliskiren. Po souběžném podání cyklosporinu a aliskirenu došlo ke zvýšení Cmax aliskirenu 2,5x a zvýšení AUC přibližně 5x. Nicméně farmakokinetický profil cyklosporinu nebyl významně pozměněn. Při souběžném podávání cyklosporinu a aliskirenu se doporučuje dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází ke zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku, což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém průchodu játry („first-pass“ efektem). Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními antirevmatiky s nízkou biotransformací při prvém průchodu játry („first-pass“ efektem), např. kyselina acetylsalicylová, lze očekávat, že jejich biologická dostupnost nebude zvýšena. Cyklosporin může snižovat vylučování digoxinu, kolchicinu, prednisolonu, inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) a etoposidu. Během několika prvních dnů po zahájení léčby cyklosporinem byla u pacientů léčených digitalisem pozorována závažná digitalisová toxicita. Existují také hlášení o schopnosti cyklosporinu zvyšovat toxické účinky kolchicinu, jako je myopatie a neuropatie, především u pacientů s renální dysfunkcí. Pokud je kolchicin nebo digoxin podáván souběžně s cyklosporinem, je nutné pečlivě sledovat pacienta, aby byla možná časná detekce toxických projevů digoxinu nebo kolchicinu, s následným snížením dávky nebo jeho vysazením. Literární a postmarketingové případy myotoxicity, zahrnující svalovou bolestivost a slabost, myositidu a rhabdomyolýzu, byly hlášeny při souběžném podávání cyklosporinu s lovastatinem, simvastatinem, atorvastatinem, pravastatinem a vzácně s fluvastatinem. Pokud jsou tyto statiny podávány souběžně s cyklosporinem, musí být dávka těchto statinů snížena podle doporučení. U pacientů s příznaky a projevy myopatie nebo u pacientů s vysokým rizikem predispozice závažného renálního poškození, včetně sekundárního renálního selhání po rhabdomyolýze, musí být léčba statiny dočasně přerušena nebo vysazena. Zvýšení sérového kreatininu bylo pozorováno v klinických studiích při podávání plné dávky cyklosporinu pro mikroemulzi v kombinaci s everolimem nebo sirolimem. Tento účinek je po snížení dávky cyklosporinu často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají jen minimální vliv na farmakokinetiku cyklosporinu. Souběžné podávání cyklosporinu významně zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi. Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II nebo přípravky obsahující draslík), protože po jejich podání může dojít k významnému vzestupu hladin draslíku v séru (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykemie. Doporučení Pokud se nelze vyhnout současnému podávání léků, u nichž je známa interakce s cyklosporinem, doporučují se následující základní opatření: Při současném podávání léků s možným synergistickým nefrotoxickým účinkem je třeba zajistit pečlivé monitorování renálních funkcí (zejména sérového kreatininu). Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné snížit dávku současně podávaného léku nebo zvážit alternativní způsob léčby. U příjemců transplantátu bylo hlášeno v izolovaných případech výrazné, ale reverzibilní zhoršení funkce ledvin (s odpovídajícím zvýšením sérového kreatininu) po souběžném podávání derivátů kyseliny fibrové (např. bezafibrátu, fenofibrátu). U těchto pacientů musí být proto pečlivě monitorována funkce ledvin. V případě výrazného zhoršení funkce ledvin musí být souběžná léčba vysazena. Léky snižující nebo zvyšující biologickou dostupnost cyklosporinu: u pacientů po transplantaci se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných případech úprava dávky cyklosporinu, zejména při nasazování nebo vysazování souběžně podávaného léku. U netransplantovaných pacientů je význam stanovování hladin cyklosporinu v krvi sporný, protože u těchto pacientů je vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem stanoven méně jasně. U léků zvyšujících hladinu cyklosporinu je vhodnější pečlivé sledování možných nežádoucích účinků cyklosporinu než stanovování hladiny v krvi.

Nifedipin nesmí být podáván pacientům, u nichž při užívání cyklosporinu dojde k hypertrofii dásní jako nežádoucímu účinku cyklosporinu. Nesteroidní antirevmatika, která podléhají výrazné metabolizaci při prvém průchodu játry („first-pass effect“), např. diklofenak, mají být podávána v nižších dávkách, než se používají u pacientů, kteří neužívají cyklosporin. Při současném užívání digoxinu, kolchicinu nebo inhibitorů HMG.CoA reduktázy (statinů) s cyklosporinem se vyžaduje pečlivé sledování klinického stavu, aby se včas odhalil toxický účinek léku, vyžadující snížení jeho dávky nebo jeho vysazení. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Ve studiích na zvířatech se ukázala reprodukční toxicita u potkanů a králíků. Zkušenosti se Sandimmunem u těhotných žen jsou omezené. U těhotných transplantovaných pacientek léčených imunosupresivy po transplantaci, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, existuje zvýšené riziko předčasného porodu ( 37 týdnů). O dětech vystavených cyklosporinu in utero je omezený počet údajů, a to do věku cca 7 let. Renální funkce a krevní tlak u těchto dětí byly normální. Nicméně neexistují adekvátní kontrolované klinické studie u těhotných žen, proto se Sandimmun nesmí užívat v těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku nezdůvodní potenciální riziko pro plod. Kojení Cyklosporin přechází do mateřského mléka, a proto matky léčené Sandimmunem nesmějí kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou známy údaje o tom, že by Sandimmun ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Mnoho nežádoucích účinků souvisejících s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a reagují příznivě na její snížení. V různých indikacích je celkové spektrum nežádoucích účinků v podstatě stejné, jsou však rozdíly v jejich incidenci a závažnosti. Jako důsledek vyšší počáteční dávky a delší udržovací léčby u pacientů po transplantaci jsou nežádoucí účinky častější a obvykle závažnější než u pacientů léčených pro jiné indikace. Po i.v. podání byly pozorovány anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Infekce a infestace Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené riziko infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, parazitárních) (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Vyskytují se infekce celkové i lokální. Mohou se zhoršit i již existující infekce

a

reaktivace polyomavirových infekcí může vést k polyomavirové nefropatii (PVAN) nebo k JC virové progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Byly hlášeny i vážné a/nebo fatální případy. Nádory benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené riziko rozvoje lymfonů nebo lymfomproliferativních onemocnění a dalších zhoubných nádorů, zvláště na kůži. Četnost malignit se zvyšuje s intenzitou a trváním léčby viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Některé malignity mohou být fatální. Nežádoucí účinky (Tabulka 1) jsou řazeny podle klesající závažnosti . Pro frekvenci výskytu nežádoucích účinků bylo použito následující hodnocení: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté:

Anemie, trombocytopenie

Vzácné:

Mikroangiopatická hemolytická anemie, hemolyticko-uremický syndrom

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Hyperlipidemie

Časté:

Anorexie, hyperurikemie, hyperkalemie, hypomagnesemie

(viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)

Vzácné:

Hyperglykemie

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Třes, bolesti hlavy včetně migrény

Časté:

Parestezie

Méně časté:

Známky encefalopatie, např. křeče, zmatenost, dezorientace, snížená schopnost reakcí, agitovanost, nespavost, poruchy vidění, kortikální slepota, kóma, paréza, cerebelární ataxie

Vzácné:

Motorická polyneuropatie

Velmi vzácné:

Edém oční čočky včetně papily zrakového nervu se zhoršením zraku a sekundární benigní intrakraniální hypertenzí

Cévní poruchy

Velmi časté

Hypertenze

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, hypertrofie dásní

Vzácné:

Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Neobvyklá funkce jater

jater (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a

opatření pro použití)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Hypertrichóza

Méně časté:

Alergická vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:

Svalové křeče, myalgie

Vzácné:

Svalová slabost, myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté:

Renální dysfunkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)

Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné:

Poruchy menstruace, gynekomastie

Celkové poruchy a rekce v místě aplikace Časté:

Únava

Méně časté:

Edém, zvýšení tělesné hmotnosti

Další nežádoucí lékové účinky hlášené po uvedení na trh U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání ledvin. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální následky (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.9 Předávkování Projevy S akutním předávkováním Sandimmunem je jen málo zkušeností. Po perorálním podávání byly dávky až do 10 g (přibližně 150 mg/kg) poměrně dobře snášeny, s relativně minimálními klinickými projevy, jako je zvracení, ospalost, bolesti hlavy, tachykardie a u několika pacientů se objevila středně závažná, reverzibilní porucha ledvinných funkcí. Avšak závažné případy intoxikace byly popsány u nezralých novorozenců po náhodném parenterálním předávkování. Léčba U všech případů předávkování by měla být aplikována celková podpůrná a symptomatická léčba. Do několika hodin po perorálním požití může být účinný výplach žaludku a vyvolání zvracení. Cyklosporin není významnou měrou dialyzovatelný ani odstranitelný z těla hemoperfuzí s použitím aktivního uhlí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva,, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD01 Cyklosporin (známý také jako cyklosporin A) je cyklický polypeptid složený z 11 aminokyselin. Je to silné imunosupresivum prodlužující u zvířat přežívání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin, pankreatu, kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Studie ukazují, že cyklosporin tlumí reakce zprostředkované buňkami, včetně imunity vůči alotransplantátu, dále opožděnou kožní přecitlivělost, experimentální alergickou encefalomyelitidu, Freundovu adjuvantní artritidu, reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD) a také tvorbu protilátek T lymfocyty. Na buněčné úrovni tlumí tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2 (růstového faktoru T lymfocytů – TCGF). Zdá se, že cyklosporin blokuje klidové lymfocyty ve fázi G0

nebo G1 buněčného cyklu a tlumí antigenem vyvolané uvolňování lymfokinů z aktivovaných T lymfocytů.

Všechny dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin působí na lymfocyty specificky a reverzibilně. Na rozdíl od cytostatik nesnižuje cyklosporin hemopoezu a neovlivňuje funkci fagocytů. Nemocní léčení Sandimmun Neoralem jsou méně náchylní k infekci, než nemocní užívající jinou imunosupresivní léčbu. U člověka byly provedeny úspěšné transplantace parenchymatózních orgánů a kostní dřeně s použitím cyklosporinu k prevenci a k léčbě odvržení štěpu a GVHD.

Cyklosporin byl úspěšně použit u hepatitis C

(HCV) pozitivních a HCV negativních příjemců transplantátů jater. Léčebné účinky cyklosporinu byly prokázány také u různých stavů, o nichž se ví nebo předpokládá, že jsou autoimunního původu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce cyklosporinu ze zažívacího traktu je variabilní a může být ovlivněna příjmem potravy. Ve srovnání se stavem nalačno, příjem tučného jídla podaného současně se Sandimmunem významně prodlužuje absorpci cyklosporinu a zvyšuje celkovou expozici k léku (AUC) o 37%. Po perorálním podání je vrcholu koncentrace v krvi dosaženo během 1 až 6 hodin. Absolutní biologická dostupnost je 20 až 50%; bylo zjištěno, že tobolky a perorální roztok jsou bioekvivalentní. V rozmezí terapeutických dávek odpovídá vrchol plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace proporcionálně dávce; avšak pro celou krev není vztah lineární. Po jednorázovém perorálním podání 300 mg zdravým dobrovolníkům byl průměr maximální koncentrace v krvi 1042 ng/ml (rozmezí 719–1655 ng/ml). U pacientů s renálním selháním byl po intravenózní infuzi 3,5 mg/kg po dobu 4 hodin vrchol hladiny koncentrace v krvi 1800 ng/ml (rozmezí 1536-2331 ng/ml). Cyklosporin je distribuován převážně mimo krevní objem s průměrným distribučním objemem 3,5 l/kg. V krvi je distribuce závislá na koncentraci, 33-47% cyklosporinu je distribuováno v plazmě, 4–9% v lymfocytech, 5-12% v granulocytech a 41-58% v erytrocytech. Při vysokých koncentracích jsou leukocyty a erytrocyty saturovány. Přibližně 90% cyklosporinu se v plazmě váže na proteiny, především na lipoproteiny. U pacientů s renálním selháním byl po intravenózní infuzi 3,5 mg/kg po dobu 4 hodin vrchol hladiny koncentrace v krvi 1800 ng/ml (rozmezí 1536 - 2331 ng/ml). Cyklosporin je metabolizován na více než 15 metabolitů. Hlavní místo metabolismu je na cytochromu P450 dependentní monooxygenázový systém v játrech a hlavní cestou metabolismu je mono-a dihydroxylace a N-demetylace na různých částech molekuly. Látky, které inhibují nebo indukují dependentní enzymový systém

cytochromu P450, mohou zvyšovat nebo snižovat hladiny cyklosporinu v krvi (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Všechny dosud zjištěné metabolity obsahují intaktní peptidovou strukturu mateřské látky. Některé mají slabou imunosupresivní aktivitu (až 1/10 aktivity nezměněné látky). Je poměrně vysoká variabilita v datech udávajících konečný vylučovací poločas cyklosporinu, v závislosti na způsobu měření a na populaci. Konečný poločas se pohybuje v rozmezí od 6,3 hodiny u zdravých dobrovolníků až po 20,4 hodiny u nemocných s těžkým poškozením jater. Vylučování se děje hlavně žlučí, pouze 6% je vylučováno močí, a to méně než 1% v nezměněné formě. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Mutagenní nebo teratogenní účinky cyklosporinu nebyly potvrzeny v žádném ze standardních testovacích systémů při perorálním podání (potkani do 17 mg/kg a králíci do 30 mg/kg denně p.o.). Při toxických perorálních dávkách (30 mg/kg u potkanů a 100 mg/kg u králíků denně p.o.) byl cyklosporin embryo- a fetotoxický, pro což svědčí zvýšená prenatální a postnatální mortalita, jakož i snížená hmotnost plodu spolu s opožděným vývojem kostry. Ve dvou publikovaných výzkumných studiích se u králíků vystavených cyklosporinu in utero (10 mg/kg/den subkutánně) vyskytoval snížený počet nefronů, renální hypertrofie, systémová hypertenze a progresivní renální insuficience až do 35 týdnů věku. Březí samice potkanů, které dostávaly 12 mg/kg/den cyklosporinu intravenózně (dvojnásobek doporučené lidské intravenózní dávky), měly plody se zvýšenou incidencí defektů komorové přepážky. Tyto nálezy se neprojevily u jiných živočišných druhů a jejich význam pro člověka není znám. Studie kancerogenity byly prováděny u samců i samic potkanů i myší. V 78týdenní studii na myších byl při dávkách 1, 4 a 16 mg/kg/den zaznamenán statisticky významný trend k lymfocytárním lymfomům u samic a incidence hepatocelulárního karcinomu při středních dávkách byla, v porovnání s kontrolami, významně zvýšená u samců. Ve 24měsíční studii na potkanech byl, v porovnání s kontrolami, při dávkách 0,5, 2 a 8 mg/kg/den zaznamenán významně zvýšený výskyt pankreatického adenomu při nízkých dávkách. Incidence hepatocelulárního karcinomu a pankreatického adenomu nebyla závislá na dávkách cyklosporinu. Ve studiích u samců a samic potkanů nebyly zjištěny poruchy fertility. Cyklosporin nebyl v následujících testech shledán jako mutagenní/genotoxický (Amesův test, v79-hgprt test, mikronukleární test u myší a čínských křečků, test získaných chromozomálních aberací v kostní dřeni čínských křečků, dominantně letální test u myší, DNA test na spermatu myší). V in vitro testu výměny sesterských chromatid (SCE) indukcí cyklosporinem na lidských lymfocytech byl při vysokých koncentracích v tomto systému náznak pozitivity (tzn. indukce výměny sesterských chromatid). Zvýšená incidence malignit je dobře známou komplikací imunosupresivní léčby u pacientů po transplantaci orgánů. Nejčastějšími nádory jsou non-Hodgkinský lymfom a karcinomy kůže. Riziko malignit při léčbě cyklosporinem je vyšší než u normální, zdravé populace, ale podobné jako u pacientů léčených jinými imunosupresivy. Bylo popsáno, že při snížení nebo vysazení imunosuprese může dojít k regresi lézí. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Ethanol 95%, ricinomakrogol. 6.2

Inkompatibility

Sandimmun koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje ricinomakrogol, který může z PVC uvolňovat ftalát, proto k infuzím používáme pokud možno skleněné nádoby. Plastové nádoby se smějí použít jen tehdy, pokud splňují požadavky na „Sterilní plastové nádoby pro lidskou krev nebo krevní komponenty“ nebo odpovídají požadavkům Evropského lékopisu pro „Prázdné nádoby z plastů poly(vinylchlorid) pro lidskou krev a krevní komponenty“. Nádoby a uzávěry musí být prosty silikonového oleje a tukových látek. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25° C, v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a velikost balení Ampulky, krabička. Velikost balení: 10 ampulek x 1 ml, 10 ampulek x 5 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Koncentrát pro i.v. infuzi by se měl ředit v poměru od 1:20 do 1:100 fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem glukózy a měl by být podáván jako pomalá infuze, trvající 2 - 6 hodin. K infuzím používáme skleněné nádoby. Plastové nádoby se smějí použít jen tehdy, odpovídají-li požadavkům Evropského lékopisu pro „Sterilní plastové nádoby pro lidskou krev nebo krevní komponenty“. Ricinomakrogol obsažený v koncentrátu může z PVC uvolňovat ftalát. Lahvičky a uzávěry musejí být prosty silikonového oleje a tukových látek. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Novartis s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/123/83-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 22.11.1984 / 26.7. 2006 10. DATUM REVIZE TEXTU 12.9.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sandimmun 50 mg/ml Ciclosporin. Uvedeno na české přelepce: SANDIMMUN inf.cnc.sol. 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml = Ciclosporin. 50 mg 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Conc. ad infundibilia i.v. Concentrado para infusión I.V. 10x5 ml (10x1 ml) concentré pour perfusion / concentrate for infusion / concentrado para perfusión 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Please open here Ouvrir ici Abrir aquí 8.

POUŽITELNOST

EXP MFD 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

2

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Manufactured by Novartis Pharma Stein AG, Stein, Switzerland for Novartis Pharma AG, Basle, Switzerland Fabricado por Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suiza para Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza Uvedeno na české přelepce: NOVARTIS s.r.o., PRAHA ČR 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Uvedeno na české přelepce: R.č. 59/123/83-C 13. ČÍSLO ŠARŽE LOT Uvedeno na české přelepce: 8594050584648 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 15. NÁVOD K POUŽITÍ Ne pas injecter sous forme non diluée Do not inject undiluted No inyectar en forma no diluida 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU LAHVIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Sandimmun 50 mg/ml Ciclosporin. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Conc. ad infundibilia i.v. 3.

POUŽITELNOST

EXP MFD 4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml (1 ml) 6.

JINÉ

Ne pas injecter sous forme non diluée Do not inject undiluted No inyectar en forma no diluida