ORFIRIL I.V.

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku ORFIRIL I.V. (SPC)

Souhrn údajů o přípravku (SPC)

1. Název přípravku

ORFIRIL i.v.

2. Kvalitativní a kvantitativní složení

Léčivá látka

Natrii valproas (valproát sodný) 300 mg ve 3 ml inj. roztoku

Pomocné látky viz. bod 6.1

3. Léková forma

čirý bezbarvý roztok

4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikace

Orfiril v injekční formě se používá pokud z nejrůznějších důvodů nelze podávat valproát sodný perorálně.

- generalizované záchvaty ve formě absencí, myoklonických a tonicko-klonických záchvatů,

- fokální a sekundárně generalizované záchvaty,

- kombinovaná léčba u dalších forem záchvatových onemocnění, jako fokální záchvaty se

simplexní a komplexní symptomatologií, a fokální záchvaty se sekundární generalizací,

pokud tyto záchvatové formy nereagují na obvyklou antiepileptickou terapii.

Upozornění : U malých dětí je valproát sodný jen ve výjimečných případech lékem první volby a lze jej podávat po bedlivém zvážení rizik a prospěchu terapie, pokud možno pouze jako monoterapii.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování určí lékař vždy individuálně a stanoví nejnižší ještě účinnou dávku. Při terapii valproátem sodným se doporučuje pozvolné zvyšování dávky až k dosažení dávky optimálně účinné.

Při monoterapii valproátem sodným se doporučená počáteční dávka pohybuje zpravidla mezi 5 - 10 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 4 - 7 dní je možno dávku zvýšit asi o 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměrné hodnoty denních dávek při dlouhodobé terapii jsou následující :

děti - 30 mg/kg tělesné hmotnosti

mladiství - 25 mg/kg tělesné hmotnosti

dospělí - 20 mg/kg tělesné hmotnosti

Denní dávka se obvykle dělí do 2 - 4 dílčích dávek.

Plný účinek valproátu lze pozorovat teprve po 4 - 6 týdnech podávání. Proto do této doby nelze denní dávku zvýšit nad průměrné hodnoty.

Pro Orfiril je doporučen následující způsob dávkování :

Plazmatická koncentrace za steady-state by neměla přesáhnout 100 μg/ml (měření před první ranní dávkou).

U pacientů, kterým je nasazována léčba Orfirilem i.v. ať ve formě dlouhodobé infuze nebo opakovaných krátkodobých infuzí, a kteří před touto terapií byli léčeni valproátem sodným perorálně, se podává denní dávka ve stejné výši jako předchozí perorální dávka a lze ji následně individuálně upravit.

U dospělých je počáteční dávka valproátu sodného zpravidla 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučuje se nejprve podání 300 - 900 mg valproátu sodného (1-3 ampule) v pomalé intravenózní injekci (3-5 minut) a poté pokračovat v léčbě dlouhodobou infuzí nebo opakovanými krátkodobými infuzemi s valproátem až do celkové maximální denní dávky 2400 mg valproátu ( t.j. 8 ampulí). Děti dostávají zpravidla 20-30 mg valproátu sodného na 1 kg tělesné hmotnosti/den. Pokud při této dávce není dosaženo kontroly záchvatů, lze dávku zvýšit až na 40 mg/kg/den za častých kontrol plazmatické hladiny valproové kyseliny.

Podává-li se valproát sodný v kombinaci s jinými antiepileptiky, nebo pokud se postupně mění dřívější medikace, je nutno upravit dávkování nahrazovaných antiepileptik. To platí zejména pro fenobarbital. Pokud se má nahradit předchozí medikace, je tak nutno učinit velice pozvolna.

Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání valproátu sodného (viz interakce) se po vysazení některých antiepileptik vrací postupně k nižším hodnotám, je nutno zkontrolovat hladinu valproátu sodného v séru asi po 4 až 6 týdnech po výměně nebo vysazení předchozí terapie a dávkování příslušně upravit.

Způsob použití

c se podává ve formě pomalé intravenózní injekce, nebo v infuzi s fyziologickým roztokem, nebo s 5% dextrózou. Intravenózní podávání se má nahradit perorální terapií, jakmile to stav pacienta dovolí.

Délka léčby a podávaná dávka je individuální a musí ji stanovit ošetřující lékař.

4.3. Kontraindikace

Orfiril i.v. se nesmí používat u nemocných:

- s alergií na účinnou látku (valproát sodný) nebo pomocné látky (viz složení),

- s probíhajícím nebo doznívajícím jaterním onemocněním nebo s manifestní závažnou

poruchou jaterních funkcí nebo slinivky břišní,

- pokud se u pokrevných příbuzných pacienta po podání valproátu sodného již vyskytly

jaterní poruchy s letálním zakončením.

- s porfyrií

- u malých dětí, je-li nutná kombinace více antiepileptik.

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Zvláštní pozornost vyžadují dále nemocní (relativní kontraindikace):

- s poškozením kostní dřeně,

- děti a mladiství s organickým poškozením mozku a s těžkými formami záchvatů,

- nemocní s poruchami krevní srážlivosti

- nemocní s vrozenými enzymatickými defekty

- nemocní s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií

- nemocní se systémovým lupus erythematodes

Zřídka se mohou vyskytnout těžká poškození jater s fatálním zakončením. Nejčastěji jsou postiženi kojenci a děti do 3 let s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným organickým poškozením mozku, s mentální retardací a/nebo s vrozenými metabolickými defekty. U této skupiny je nutno podávat valproát sodný se zvláštní opatrností a jako monoterapii. Zkušenost ukázala, že četnost jaterních poškození nad věkovou hranicí 3 let

(a zvláště pak od 10 let věku výše) výrazně klesá. Ve většině případů se jaterní poškození začne projevovat v průběhu prvních 6 měsíců léčby, nejčastěji mezi 2. až 12. týdnem po zahájení léčby valproátem a obvykle při kombinované léčbě několika antiepileptiky.

Při podezření na počínající enzymaticky podmíněnou poruchu metabolismu močoviny je nutno kontrolovat plazmatickou hladinu amoniaku již od počátku léčby kyselinou valproovou. Nasazení valproátu sodného jen velmi zřídka ovlivňuje reakci imunitního systému. Přesto je na místě u pacientů, kteří jeví příznaky lupus erytematodes zahajovat léčbu velmi opatrně a zvážit prospěch léčby proti možným rizikům.

Zvláštní upozornění pro použití a kontrolní vyšetření

Obvykle se hepatální poškození projeví nejprve klinickými příznaky (nechutenství, nausea, zvracení, bolesti břicha, odpor k obvyklé stravě, odpor k valproátu, únavnost, ochablost, zvýšení frekvence či závažnosti záchvatů, epistaxe, hematomy, edémy, ikterus), dříve než změnami laboratorních hodnot. Klinické sledování pacientů má proto velký význam.

Opatření ke včasnému rozpoznání jaterního poškození: Před nasazením léčby důkladné klinické vyšetření (zaměřené zvláště na metabolické poruchy, hepatopatii, pankreatické léze a poruchy srážlivosti) a laboratorní vyšetření: krevního obrazu s trombocyty, bilirubinu, ALT, AST, GGT, lipázy, alfa-amylázy v krvi, glukózy, celkové bílkoviny, Quickova testu, PTT, fibrinogenu, faktoru VIII a dalších srážecích faktorů. Je nezbytné být s pacienty v častém kontaktu a sledovat jejich stav, zvláště při výskytu horečky. Rodiče, resp. pečující osoby je nutno poučit o možných příznacích počínajícího jaterního poškození a nutnosti jejich včasného ohlášení. Rodiče a ošetřující lékař musí být po dobu nejméně prvních 6 měsíců léčby v úzkém osobním nebo telefonickém kontaktu. První alespoň telefonický kontakt je nutný po 2 týdnech od nasazení terapie, první lékařské vyšetření a kontrola laboratorních parametrů (viz výše) po 4 týdnech od zahájení terapie. Další lékařské kontroly po 8, 12, 16, 22, 28 ,40 a 52 týdnech od zahájení léčby, telefonické kontroly v 6.,10.,14.,19. a 34. týdnu. Laboratorní kontroly při lékařských návštěvách: u dítěte bez záchvatů KO + trombocyty, ALT a AST, při každé druhé kontrole ještě vyšetření parametrů srážlivosti. Rodiče je nutno upozornit, aby při výskytu jakýchkoli neobvyklých klinických příznaků informovali ihned ošetřujícího lékaře bez ohledu na časový plán kontrol. Po 12 měsíční léčbě bez komplikací se vyžadují již jen 2 - 3 lékařské kontroly ročně.

Okamžité vysazení terapie přichází v úvahu při nejasných celkových obtížích, klinických příznacích jaterní nebo pankreatické léze, nebo zvýšené krvácivosti, při více než 2-3 násobném zvýšení jaterních transamináz - i bez klinických symptomů (nutno však pomyslet na enzymatickou indukci event. přídatnou medikaci), při mírném (jedenapůl- či dvojnásobném) zvýšení jaterních transamináz při současně probíhajícím akutním horečnatém infektu anebo při změnách krevní srážlivosti.

U mladistvých a dospělých se v každém případě doporučují v průběhu prvních 6 měsíců léčby lékařské a laboratorní kontroly v 1 měsíčních intervalech. V průběhu terapie přípravky s kyselinou valproovou může dojít k vzestupu amoniaku v plazmě. Proto je nutno při výskytu příznaků jako: apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při zvýšení frekvence záchvatů stanovit hladinu amoniaku a valproové kyseliny, případně redukovat dávku Orfirilu i.v.. Při výskytu nežádoucích účinků, které nejsou závislé na dávce je na místě vysazení přípravku. Před chirurgickými zákroky je nutno vyšetřit srážlivost. U pacientů s renální insuficiencí a s hypoproteinémií je nutno vzít v úvahu vyšší podíl volné kyseliny valproové v plazmě a přiměřeně tomu redukovat dávky.

Závažná nebo i smrtelná poškození jater se mohou projevovat zvýšenou frekvencí záchvatů, výskytem nespecifických příznaků chronického onemocnění jako jsou pocity celkové tělesné nevůle, anorexie, opakovaná zvracení, bolesti v nadbřišku, generalizované nebo lokalizované edémy, letargie. Sledování nemocných zvláště rizikových skupin (kojenců a malých dětí do 3 let) musí být zaměřeno na zachycení právě zmíněných příznaků.

U adolescentů (od 15 let věku) a dospělých se doporučuje provést kontrolní klinické a laboratorní vyšetření před zahájením terapie a pak v měsíčních intervalech po dobu prvního půl roku léčby. Ošetřující lékař se nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty nemusí být vždy změněny. Rozhodující význam pro vyloučení výskytu skrytých onemocnění má anamnéza a klinický obraz. Na druhé straně je nutno vzít v úvahu (hlavně na začátku léčby) možnost izolovaných změn hodnot jaterních testů i bez přítomnosti jaterního poškození.

Během léčby valproátem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu příznaků jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při náhlém vzestupu frekvence záchvatů zkontrolovat hladiny dusíkatých látek a valproátu v plazmě a podle výsledku upravit dávkování. Je však nutno vzít v úvahu, že na začátku léčby valproátem sodným se mohou vyskytnout i neškodné dočasné nevolnosti, případně nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní spontánně nebo při redukci dávky.

Pozornost je nutno věnovat výraznějšímu prodloužení tromboplastinového času (snížené hodnoty Quickova testu), zvláště pokud je provázeno snížením hladiny fibrinogenu a dalších srážecích faktorů, nebo vzestupem bilirubinu nebo jaterních enzymů.

Pokud vznikne podezření na poškození jater nebo slinivky břišní, je nutno okamžitě valproát vysadit. Současně je vhodné vysadit i další léky, které mají stejný nebo obdobný metabolismus a jejichž podávání by mohlo vést k podobným nežádoucím účinkům.V ojedinělých případech může klinický obraz i po vysazení léku přetrvávat.

Pokud jsou pozorovány na dávce nezávislé poruchy jaterních funkcí, anebo při suspektní či již prokázané těžší poruše jaterních funkcí je rovněž nutno valproát sodný okamžitě vysadit.

Před chirurgickými a stomatologickými výkony, např. před extrakcí zubu, je nutno včas zkontrolovat srážlivost krve.

Nemocní s poškozenou kostní dření musí být pečlivě sledováni (kontroly krevního obrazu).

U nemocných s insuficiencí ledvin je nutno vzít v úvahu možnost zvýšení sérové hladiny volné valproové kyseliny a tomu přizpůsobit dávkování.

Těhotenství:

Valproát je v průběhu těhotenství antiepileptikem volby u pacientek s některými typy epilepsie jako je generalizovaná epilepsie ± s myoklonem nebo fotosensitivitou. Pro léčbu parciální epilepsie by měl být valproát použit pouze u forem rezistentních na jinou léčbu.

Jelikož epidemiologická data naznačují, že užívání valproátu během prvního trimestru těhotenství sebou může nést vyšší riziko vniku kongenitálních malformací než léčba ostatními antiepileptiky, neměly by plodné ženy zahájit léčbu valproátem bez odborné konzultace s lékařem specialistou. Není známo jestli tento rozdíl v incidenci je způsoben antiepileptickou léčbou, různými typy epilepsie, závažností onemocnění nebo genetickými faktory.“

Potřeba antiepileptické léčby by měla být přehodnocena v případě, že žena plánuje těhotenství (viz také bod 4.6. Těhotenství a kojení).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinaci valproátu sodného s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného ovlivnění plazmatických hladin všech podávaných léků.

a/ Hladinu kyseliny valproové ovlivňují: enzymindukující antiepileptika, jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin mohou zvýšit vylučování kyseliny valproové a tím snížit její účinnost. Antibiotika ze skupiny karbapenemů mohou snižovat plazmatickou koncentraci kyseliny valproové. Kyselina valproová může až o 50% zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu. Mefloquin zvyšuje odbourávání kys.valproové a kromě toho se vyznačuje prokonvulsivními účinky. Jeho současné podávání s valproátem může proto vyvolat epileptické záchvaty. Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu,fluoxetinu a erythromycinu.

Při současném užívání valproátu sodného s antikoagulancii nebo s kyselinou acetylosalicylovou se může objevit zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylosalicylová snižuje vazbu valproové kyseliny na plazmatické proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat krevní srážlivost. Kombinaci valproátu sodného a kyseliny acetylosalicylové při horečkách a bolestech je lépe se vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí.

b/ Kyselina valproová ovlivňuje : Významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem valproátu sodného, které se klinicky projeví výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenoménu dojde, je nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon metabolisuje přes fenobarbital) snížit. Zejména v průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě sledovat. Při stávající terapii fenytoinem může přidání Orfirilu i.v. zvýšit koncentraci volného fenytoinu (nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení celkové plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště pak poškození mozku. Valproát utlumuje metabolismus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit. Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o 18%. Valproát ovlivňuje vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu. Může též zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, neuroleptik a anti- depresiv. Při takové kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit.Vaproat může ovlivňovat účinky ethosuximidu, karbamazepinu, nimodipinu, benzodiazepinů a rovněž antikoagulačních přípravků jako warfarin a kyselina acetylsalicylová

Valproát sodný je částečně metabolisován na ketolátky, proto je nutno - zvláště u nemocných s diabetem - počítat s možností falešně pozitivní laboratorních testů na ketolátky.

U žen, používajících hormonální antikoncepci, nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických hladin účinných hormonů, protože valproát sodný neindukuje žádné enzymy.

Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko hepatotoxického působení valproátu sodného.

4.6 Těhotenství a kojení

Na základě zkušeností u matek, které onemocněly epilepsií a během těhotenství užívaly valproát, lze riziko užívání léku v době těhotenství definovat takto:

Všeobecné riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky:

U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství užívaly jakékoli antiepileptikum, bylo pozorováno 2 až 3 krát vyšší riziko vývojových anomálií oproti obyvatelstvu jako celku (cca 3%). Kombinovaná léčba více antiepileptiky může být spojena s ještě vyšším rizikem vrozených vývojových vad než monoterapie. Proto je důležité provádět antiepileptickou léčbu pokud možno jako monoterapii. K nejčastějším vývojovým anomáliím patří rozštěp patra, kardiovaskulární anomálie a defekty neurální trubice.

Rizika, která jsou spojována s valproátem:

U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství užívaly valproát, byla ve srovnání s ostatními antiepileptiky hlášena vyšší incidence vrozených vývojových vad, včetně hypospadie, faciálních malformací a rozštěpu patra. Není známo, jestli tyto rozdíly v incidenci jsou založeny na různých antiepileptikách, různých druzích epilepsie, závažnosti onemocnění nebo na genetických faktorech.

Vývojové anomálie pravděpodobně souvisí s vysokými celkovými denními dávkami a s velikostí dílčích dávek. Existují upozornění, že vysoké plazmatické vrcholové hladiny a vysoké dílčí dávky jsou spojeny s defekty neurální trubice. Incidence defektů neurální trubice se s rostoucí dávkou zvyšuje, zejména pokud denní dávka překročí 1000 mg. Incidence defektů neurální trubice při léčbě valproátem činí 1 - 2 %.

U žen, které si přejí otěhotnět a které těhotenství plánují, je třeba přezkoumat antiepileptickou terapii. Navíc by měla být podávána kyselina listová (5 mg na den). Substituční léčba kyselinou listovou před otěhotněním a během těhotenství může snížit riziko defektů neurální trubice u potomků těchto žen. Pro včasné rozpoznání výše uvedených vrozených vad se dále doporučují prenatální vyšetření.

Valproát by měl být během těhotenství užíván pokud možno pouze jako monoterapie a v té nejnižší ještě účinné dávce. Denní dávka by měla být rozložena na několik dílčích dávek a pokud možno by měl být používán lék s prodlouženým účinkem. Náhlé přerušení antiepileptické terapie může způsobit opakované epileptické záchvaty, které mohou poškodit jak těhotnou ženu, tak i plod. Na základě tohoto rizika by nemělo dojít k náhlému přerušení antiepileptické léčby.

Rizika pro novorozence:

Existují zprávy o hemoragickém syndromu u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát sodný v průběhu těhotenství. Tento syndrom vzniká na podkladě hypofibrinémie. Jsou hlášeny i letální případy způsobené celkovou afibrinémií.

Proto by měly být u novorozenců vyšetřeny následující parametry: krevní destičky, hladina fibrinogenu, srážecí faktory a doba srážení.

Některé údaje upozorňují na možnou souvislost mezi účinkem intrauterinní expozice valproátu a rizikem vývojové retardace (často ve spojení s kraniofaciálními anomáliemi) zejména verbálního IQ. Zde se může podílet více faktorů, včetně epilepsie matky. Podíl těchto faktorů nebo podíl antiepileptické léčby matky je však obtížné posoudit.

Kojení:

Valproát sodný přestupuje do mateřského mléka. Tato množství jsou však nepatrná a obecně nepředstavují pro dítě žádné riziko, takže přerušení kojení není zpravidla nutné.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na začátku léčby valproátem sodným, při zvýšení dávkování a/nebo při současném užívání jiných látek působících v centrálním nervovém systému, může být prodloužena reakční doba do té míry, že - nezávisle na omezeních plynoucích ze základního onemocnění - omezuje aktivní účast na silničním provozu, řízení strojů a další činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé rozhodování.

4.8. Nežádoucí účinky

Častěji se může objevit izolovaná a mírná hyperamonémie beze změn parametrů jaterních funkcí, která nevyžaduje přerušení terapie.

V závislosti na dávce se příležitostně vyskytují přírůstky či úbytky tělesné hmotnosti, ztráty chuti k jídlu nebo naopak zvýšený pocit hladu, ospalost, přechodné vypadávání vlasů, třes nebo parestesie.

Zřídka se objevuje hypersalivace, průjem, periferní edémy, zvýšená krvácivost, bolesti hlavy, spasticita, ataxie, zvýšená dráždivost, hyperaktivita až zmatenost, zejména na počátku léčby.

Rovněž zřídka byly pozorovány stavy stuporu, z nichž některé byly spojeny se zvýšenou frekvencí záchvatů a které ustoupily při snížení dávky nebo při vysazení přípravku. K většině těchto stavů došlo při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem), nebo při příliš rasantním zvýšení dávky.

Zvláště na počátku léčby se objevují zřídka lehčí obtíže zažívací (nevolnost, bolesti břicha), které však obvykle při pokračování léčby v průběhu několika dní ustoupí.

Dále byly pozorovány tinitus, halucinace, u dětí se vzácně vyskytne noční pomočování.

Příležitostně se může vyskytnout leukopenie a trombocytopenie, která mnohdy ustoupí i při stávající medikaci, ale vždy po vysazení valproátu. V ojedinělých případech může vzniknout dřeňový útlum vedoucí k lymfopenii, neutropenii, pancytopenii nebo anemii.

Valproát sodný může snižovat koncentraci fibrinogenu a/nebo srážecího faktoru VIII, stejně jako tlumit druhou fázi agregace krevních destiček a tím může vést k prodloužení doby krvácení.

V ojedinělých případech dochází ke změnám imunitních obranných mechanizmů, které se projeví kožními příznaky (vznik erythema multiforme, lupus erythematodes, vaskulitis).

Při parenterálním podání valproátu sodného může vzniknout metabolická acidóza.

Vzácně se může vyskytnout amenorhoe, polycystická ovaria a zvýšení plazmatických hladin testosteronu.

Rovněž vzácně se může objevit krátce po nasazení valproové kyseliny encefalopatie, jejíž patogeneza ne

Příbalový létak (Příbalové informace a informace pro použití - PIL)

Příbalová informace

ORFIRIL i.v.

Kvalitativní i kvantitativní složení

Léčivá látka

Natrii valproas (valproát sodný) 300 mg ve 3 ml inj. roztoku

Léková forma

čirý, bezbarvý roztok

Klinické údaje

Terapeutické indikace

Orfiril v injekční formě se používá pokud z nejrůznějších důvodů nelze podávat valproát sodný perorálně.

- generalizované záchvaty ve formě absencí, myoklonických a tonicko-klonických záchvatů,

- fokální a sekundárně generalizované záchvaty,

- kombinovaná léčba u dalších forem záchvatových onemocnění, jako fokální záchvaty se

simplexní a komplexní symptomatologií, a fokální záchvaty se sekundární generalizací,

pokud tyto záchvatové formy nereagují na obvyklou antiepileptickou terapii.

Upozornění : U malých dětí je valproát sodný jen ve výjimečných případech lékem první volby a lze jej podávat po bedlivém zvážení rizik a prospěchu terapie, pokud možno pouze jako monoterapii.

Dávkování a způsob podání

Dávkování určí lékař vždy individuálně a stanoví nejnižší ještě účinnou dávku. Při terapii valproátem sodným se doporučuje pozvolné zvyšování dávky až k dosažení dávky optimálně účinné.

Při monoterapii valproátem sodným se doporučená počáteční dávka pohybuje zpravidla mezi 5 - 10 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 4 - 7 dní je možno dávku zvýšit asi o 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměrné hodnoty denních dávek při dlouhodobé terapii jsou následující :

děti - 30 mg/kg tělesné hmotnosti

mladiství - 25 mg/kg tělesné hmotnosti

dospělí - 20 mg/kg tělesné hmotnosti

Denní dávka se obvykle dělí do 2 - 4 dílčích dávek.

Plný účinek valproátu lze pozorovat teprve po 4 - 6 týdnech podávání. Proto do této doby nelze denní dávku zvýšit nad průměrné hodnoty.

Pro Orfiril je doporučen následující způsob dávkování :

Plazmatická koncentrace za steady-state by neměla přesáhnout 100 μg/ml (měření před první ranní dávkou).

U pacientů, kterým je nasazována léčba injekčním Orfirilemტ i.v. ať ve formě dlouhodobé infuze nebo opakovaných krátkodobých infuzí, a kteří před touto terapií byli léčeni valproátem sodným perorálně, se podává denní dávka ve stejné výši jako předchozí perorální dávka a lze ji následně individuálně upravit.

U dospělých je počáteční dávka valproátu sodného zpravidla 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučuje se nejprve podání 300 - 900 mg valproátu sodného (1-3 ampule) v pomalé intravenózní injekci (3-5 minut) a poté pokračovat v léčbě dlouhodobou infuzí nebo opakovanými krátkodobými infuzemi s valproátem až do celkové maximální denní dávky 2400 mg valproátu ( t.j. 8 ampulí). Děti dostávají zpravidla 20-30 mg valproátu sodného na 1 kg tělesné hmotnosti/den. Pokud při této dávce není dosaženo kontroly záchvatů, lze dávku zvýšit až na 40 mg/kg/den za častých kontrol plazmatické hladiny valproové kyseliny.

Podává-li se valproát sodný v kombinaci s jinými antiepileptiky, nebo pokud se postupně mění dřívější medikace, je nutno upravit dávkování nahrazovaných antiepileptik. To platí zejména pro fenobarbital. Pokud se má nahradit předchozí medikace, je tak nutno učinit velice pozvolna.

Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání valproátu sodného (viz interakce) se po vysazení některých antiepileptik vrací postupně k nižším hodnotám, je nutno zkontrolovat hladinu valproátu sodného v séru asi po 4 až 6 týdnech po výměně nebo vysazení předchozí terapie a dávkování příslušně upravit.

Způsob použití

Orfiril i.v. se podává ve formě pomalé intravenózní injekce, nebo v infuzi s fyziologickým roztokem, nebo s 5% dextrózou. Intravenózní podávání se má nahradit perorální terapií, jakmile to stav pacienta dovolí.

Délka léčby a podávaná dávka je individuální a musí ji stanovit ošetřující lékař.

Kontraindikace

Orfiril i.v. se nesmí používat u nemocných:

- s alergií na léčivou látku (valproát sodný) nebo pomocné látky (viz složení),

- s probíhajícím nebo doznívajícím jaterním onemocněním nebo s manifestní závažnou

poruchou jaterních funkcí nebo slinivky břišní,

- pokud se u pokrevných příbuzných pacienta po podání valproátu sodného již vyskytly

jaterní poruchy s letálním zakončením.

- s porfyrií

- u malých dětí, je-li nutná kombinace více antiepileptik.

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Zvláštní pozornost vyžadují dále nemocní (relativní kontraindikace):

- s poškozením kostní dřeně,

- děti a mladiství s organickým poškozením mozku a s těžkými formami záchvatů,

- nemocní s poruchami krevní srážlivosti

- nemocní s vrozenými enzymatickými defekty

- nemocní s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií

- nemocní se systémovým lupus erythematodes

Zřídka se mohou vyskytnout těžká poškození jater s fatálním zakončením. Nejčastěji jsou postiženi kojenci a děti do 3 let s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným organickým poškozením mozku, s mentální retardací a/nebo s vrozenými metabolickými defekty. U této skupiny je nutno podávat valproát sodný se zvláštní opatrností a jako monoterapii. Zkušenost ukázala, že četnost jaterních poškození nad věkovou hranicí 3 let

(a zvláště pak od 10 let věku výše) výrazně klesá. Ve většině případů se jaterní poškození začne projevovat v průběhu prvních 6 měsíců léčby, nejčastěji mezi 2. až 12. týdnem po zahájení léčby valproátem a obvykle při kombinované léčbě několika antiepileptiky.

Při podezření na počínající enzymaticky podmíněnou poruchu metabolismu močoviny je nutno kontrolovat plazmatickou hladinu amoniaku již od počátku léčby kyselinou valproovou. Nasazení valproátu sodného jen velmi zřídka ovlivňuje reakci imunitního systému. Přesto je na místě u pacientů, kteří jeví příznaky lupus erytematodes zahajovat léčbu velmi opatrně a zvážit prospěch léčby proti možným rizikům.

Zvláštní upozornění pro použití a kontrolní vyšetření

Obvykle se hepatální poškození projeví nejprve klinickými příznaky (nechutenství, nausea, zvracení, bolesti břicha, odpor k obvyklé stravě, odpor k valproátu, únavnost, ochablost, zvýšení frekvence či závažnosti záchvatů, epistaxe, hematomy, edémy, ikterus), dříve než změnami laboratorních hodnot. Klinické sledování pacientů má proto velký význam.

Opatření ke včasnému rozpoznání jaterního poškození: Před nasazením léčby důkladné klinické vyšetření (zaměřené zvláště na metabolické poruchy, hepatopatii, pankreatické léze a poruchy srážlivosti) a laboratorní vyšetření: krevního obrazu s trombocyty, bilirubinu, ALT, AST, GGT, lipázy, alfa-amylázy v krvi, glukózy, celkové bílkoviny, Quickova testu, PTT, fibrinogenu, faktoru VIII a dalších srážecích faktorů. Je nezbytné být s pacienty v častém kontaktu a sledovat jejich stav, zvláště při výskytu horečky. Rodiče, resp. pečující osoby je nutno poučit o možných příznacích počínajícího jaterního poškození a nutnosti jejich včasného ohlášení. Rodiče a ošetřující lékař musí být po dobu nejméně prvních 6 měsíců léčby v úzkém osobním nebo telefonickém kontaktu. První alespoň telefonický kontakt je nutný po 2 týdnech od nasazení terapie, první lékařské vyšetření a kontrola laboratorních parametrů (viz výše) po 4 týdnech od zahájení terapie. Další lékařské kontroly po 8, 12, 16, 22, 28 ,40 a 52 týdnech od zahájení léčby, telefonické kontroly v 6.,10.,14.,19. a 34. týdnu. Laboratorní kontroly při lékařských návštěvách: u dítěte bez záchvatů KO + trombocyty, ALT a AST, při každé druhé kontrole ještě vyšetření parametrů srážlivosti. Rodiče je nutno upozornit, aby při výskytu jakýchkoli neobvyklých klinických příznaků informovali ihned ošetřujícího lékaře bez ohledu na časový plán kontrol. Po 12 měsíční léčbě bez komplikací se vyžadují již jen 2 - 3 lékařské kontroly ročně.

Okamžité vysazení terapie přichází v úvahu při nejasných celkových obtížích, klinických příznacích jaterní nebo pankreatické léze, nebo zvýšené krvácivosti, při více než 2-3 násobném zvýšení jaterních transamináz - i bez klinických symptomů (nutno však pomyslet na enzymatickou indukci event. přídatnou medikaci), při mírném (jedenapůl- či dvojnásobném) zvýšení jaterních transamináz při současně probíhajícím akutním horečnatém infektu anebo při změnách krevní srážlivosti.

U mladistvých a dospělých se v každém případě doporučují v průběhu prvních 6 měsíců léčby lékařské a laboratorní kontroly v 1 měsíčních intervalech. V průběhu terapie přípravky s kyselinou valproovou může dojít k vzestupu amoniaku v plazmě. Proto je nutno při výskytu příznaků jako: apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při zvýšení frekvence záchvatů stanovit hladinu amoniaku a valproové kyseliny, případně redukovat dávku Orfirilu i.v. Při výskytu nežádoucích účinků, které nejsou závislé na dávce je na místě vysazení přípravku. Před chirurgickými zákroky je nutno vyšetřit srážlivost. U pacientů s renální insuficiencí a s hypoproteinémií je nutno vzít v úvahu vyšší podíl volné kyseliny valproové v plazmě a přiměřeně tomu redukovat dávky.

Závažná nebo i smrtelná poškození jater se mohou projevovat zvýšenou frekvencí záchvatů, výskytem nespecifických příznaků chronického onemocnění jako jsou pocity celkové tělesné nevůle, anorexie, opakovaná zvracení, bolesti v nadbřišku, generalizované nebo lokalizované edémy, letargie. Sledování nemocných zvláště rizikových skupin (kojenců a malých dětí do 3 let) musí být zaměřeno na zachycení právě zmíněných příznaků.

U adolescentů (od 15 let věku) a dospělých se doporučuje provést kontrolní klinické a laboratorní vyšetření před zahájením terapie a pak v měsíčních intervalech po dobu prvního půl roku léčby. Ošetřující lékař se nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty nemusí být vždy změněny. Rozhodující význam pro vyloučení výskytu skrytých onemocnění má anamnéza a klinický obraz. Na druhé straně je nutno vzít v úvahu (hlavně na začátku léčby) možnost izolovaných změn hodnot jaterních testů i bez přítomnosti jaterního poškození.

Během léčby valproátem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu příznaků jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při náhlém vzestupu frekvence záchvatů zkontrolovat hladiny dusíkatých látek a valproátu v plazmě a podle výsledku upravit dávkování. Je však nutno vzít v úvahu, že na začátku léčby valproátem sodným se mohou vyskytnout i neškodné dočasné nevolnosti, případně nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní spontánně nebo při redukci dávky.

Pozornost je nutno věnovat výraznějšímu prodloužení tromboplastinového času (snížené hodnoty Quickova testu), zvláště pokud je provázeno snížením hladiny fibrinogenu a dalších srážecích faktorů, nebo vzestupem bilirubinu nebo jaterních enzymů.

Pokud vznikne podezření na poškození jater nebo slinivky břišní, je nutno okamžitě valproát vysadit. Současně je vhodné vysadit i další léky, které mají stejný nebo obdobný metabolismus a jejichž podávání by mohlo vést k podobným nežádoucím účinkům.V ojedinělých případech může klinický obraz i po vysazení léku přetrvávat.

Pokud jsou pozorovány na dávce nezávislé poruchy jaterních funkcí, anebo při suspektní či již prokázané těžší poruše jaterních funkcí je rovněž nutno valproát sodný okamžitě vysadit.

Před chirurgickými a stomatologickými výkony, např. před extrakcí zubu, je nutno včas zkontrolovat srážlivost krve.

Nemocní s poškozenou kostní dření musí být pečlivě sledováni (kontroly krevního obrazu).

U nemocných s insuficiencí ledvin je nutno vzít v úvahu možnost zvýšení sérové hladiny volné valproové kyseliny a tomu přizpůsobit dávkování.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinaci valproátu sodného s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného ovlivnění plazmatických hladin všech podávaných léků.

a/ Hladinu kyseliny valproové ovlivňují: enzymindukující antiepileptika, jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin mohou zvýšit vylučování kyseliny valproové a tím snížit její účinnost. Kyselina valproová může až o 50% zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu. Mefloquin zvyšuje odbourávání kys.valproové a kromě toho se vyznačuje prokonvulsivními účinky. Jeho současné podávání s valproátem může proto vyvolat epileptické záchvaty. Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu, fluoxetinu a erythromycinu.

Při současném užívání valproátu sodného s antikoagulancii nebo s kyselinou acetylosalicylovou se může objevit zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylosalicylová snižuje vazbu valproové kyseliny na plazmatické proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat krevní srážlivost. Kombinaci valproátu sodného a kyseliny acetylosalicylové při horečkách a bolestech je lépe se vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí.

b/ Kyselina valproová ovlivňuje : Významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem valproátu sodného, které se klinicky projeví výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenoménu dojde, je nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon metabolisuje přes fenobarbital) snížit. Zejména v průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě sledovat. Při stávající terapii fenytoinem může přidání Orfirilu i.v. u zvýšit koncentraci volného fenytoinu (nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení celkové plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště pak poškození mozku. Valproát utlumuje metabolismus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit. Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o 18%. Valproát ovlivňuje vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu. Může též zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, neuroleptik a anti-

depresiv. Při takové kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit. Valproát může ovlivňovat účinky ethosuximidu, karbamazepinu, nimodipinu, benzodiazepinů a rovněž antikoagulačních přípravků jako warfarin a kyselina acetylsalicylová

Valproát sodný je částečně metabolisován na ketolátky, proto je nutno - zvláště u nemocných s diabetem - počítat s možností falešně pozitivní laboratorních testů na ketolátky.

U žen, používajících hormonální antikoncepci, nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických hladin účinných hormonů, protože valproát sodný neindukuje žádné enzymy.

Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko hepatotoxického působení valproátu sodného.

Těhotenství a kojení

Při podávání valproátu sodného v časných fázích vývoje plodu (v prvním trimestru) se zvyšuje riziko meningomyelokély (incidence 1 - 2% u exponovaných plodů). K tomu přistupuje, stejně jako u ostatních antiepileptik, ještě riziko dalších vývojových vad (tzv. antiepileptický fetální syndrom). Toto riziko se zvyšuje při kombinované antiepileptické léčbě. Ženy ve fertilním věku je nutno ještě před zahájením léčby upozornit na nutnost plánovaného rodičovství resp. monitorovaného těhotenství. Pokud je nezbytné valproát sodný během těhotenství podávat, je vhodné jej užívat jen v nejnižší možné účinné dávce a vyhnout se jakékoli kombinované terapii, zvláště v prvním trimestru. Protože malformace pravděpodobně vznikají především při maximech plazmatické koncentrace léčiva (hrotech), je vhodné při plánování rodičovství a v časných stádiích těhotenství (zejména mezi 20. a 40. dnem gravidity) udržet hladinu valproátu sodného na co nejnižší ještě účinné dávce a podávat jej rozloženě ve více dílčích denních dávách, aby výkyvy plazmatických hladin léčiva v průběhu dne byly co nejnižší. Plazmatickou hladinu valproátu sodného je nutno pravidelně kontrolovat, protože v průběhu těhotenství se může plazmatická koncentrace výrazně měnit i beze změny dávky. V prvním a druhém trimestru gravidity zůstává plazmatická koncentrace volné kyseliny valproové přibližně na stejné úrovni. Ve třetím trimestru až do konce těhotenství však byl zaznamenán vzestup a to až na trojnásobek hodnot. Včasná substituční léčba kyselinou listovou případně při plánovaném těhotenství i předkoncepčně a v průběhu těhotenství je vhodná. Byly popsány případy „abstinenčních příznaků“ u novorozenců, kteří se narodili matkám léčeným valproovou kyselinou.

Existují zprávy o poruchách krvácivosti (hemoragický syndrom) u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát v průběhu těhotenství.Tento syndrom vzniká na podkladě hypofibrinémie. Jsou hlášeny i letální případy s úplným chyběním fibrinu. Hypofibrinémie je pravděpodobně spojena s poklesem srážecích faktorů. Tento syndrom je však nutno odlišit od snížení srážecích faktorů, závislých na poklesu vitaminu K, způsobených enzymatickou indukcí např. při podávání fenobarbitalu.

Pro včasné zjištění případného poškození plodu jsou nutná některá vyšetření jako např. ultrazvukové vyšetření a vyšetření α-fetoproteinu. Léčbu valproátem sodným nelze v průběhu těhotenství bez lékařského souhlasu vysadit, protože náhlé přerušení léčby nebo nekontrolované náhlé snížení dávky by mohlo vyvolat epileptické záchvaty, které by mohly poškodit jak nemocnou tak i plod.

Valproát sodný prochází placentární bariérou a koncentrace v plazmě plodu je vyšší než u matky.

Valproát sodný přestupuje do mateřského mléka, ale jen v nepatrném množství, takže při terapeutických dávkách obvykle nevzniká pro kojence žádné riziko a není nutno kojení přerušovat.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na začátku léčby valproátem sodným, při zvýšení dávkování a/nebo při současném užívání jiných látek působících v centrálním nervovém systému, může být prodloužena reakční doba do té míry, že - nezávisle na omezeních plynoucích ze základního onemocnění - omezuje aktivní účast na silničním provozu, řízení strojů a další činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé rozhodování.

Nežádoucí účinky

Častěji se může objevit izolovaná a mírná hyperamonémie beze změn parametrů jaterních funkcí, která nevyžaduje přerušení terapie.

V závislosti na dávce se příležitostně vyskytují přírůstky či úbytky tělesné hmotnosti, ztráty chuti k jídlu nebo naopak zvýšený pocit hladu, ospalost, přechodné vypadávání vlasů, třes nebo parestesie.

Zřídka se objevuje hypersalivace, průjem, periferní edémy, zvýšená krvácivost, bolesti hlavy, spasticita, ataxie, zvýšená dráždivost, hyperaktivita až zmatenost, zejména na počátku léčby.

Rovněž zřídka byly pozorovány stavy stuporu, z nichž některé byly spojeny se zvýšenou frekvencí záchvatů a které ustoupily při snížení dávky nebo při vysazení přípravku. K většině těchto stavů došlo při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem), nebo při příliš rasantním zvýšení dávky.

Zvláště na počátku léčby se objevují zřídka lehčí obtíže zažívací (nevolnost, bolesti břicha), které však obvykle při pokračování léčby v průběhu několika dní ustoupí.

Dále byly pozorovány tinitus, halucinace, u dětí se vzácně vyskytne noční pomočování.

Příležitostně se může vyskytnout leukopenie a trombocytopenie, která mnohdy ustoupí i při stávající medikaci, ale vždy po vysazení valproátu. V ojedinělých případech může vzniknout dřeňový útlum vedoucí k lymfopenii, neutropenii, pancytopenii nebo anemii.

Valproát sodný může snižovat koncentraci fibrinogenu a/nebo srážecího faktoru VIII, stejně jako tlumit druhou fázi agregace krevních destiček a tím může vést k prodloužení doby krvácení.

V ojedinělých případech dochází ke změnám imunitních obranných mechanizmů, které se projeví kožními příznaky (vznik erythema multiforme, lupus erythematodes, vaskulitis).

Při parenterálním podání valproátu sodného může vzniknout metabolická acidóza.

Vzácně se může vyskytnout amenorhoe, polycystická ovaria a zvýšení plazmatických hladin testosteronu.

Rovněž vzácně se může objevit krátce po nasazení valproové kyseliny encefalopatie, jejíž patogeneza není zcela objasněna a která je po vysazení přípravku plně reverzibilní. K tomu může v ojedinělých případech přistoupit zvýšení amoniaku a při kombinované terapii s fenobarbitalem i zvýšení plazmatických hladin fenobarbitalu.

V ojedinělých případech, a to zvláště při vyšších dávkách nebo při kombinované terapii s jinými antiepileptiky může vzniknout chronická encefalopatie s neurologickými příznaky a s dalšími poruchami kortikálních funkcí, jejichž patogeneza rovněž není dostatečně objasněna. Při dlouhodobé terapii Orfirilem i.v. v kombinaci s jinými antiepileptiky, zvláště s fenytoinem se rovněž mohou objevit příznaky encefalopatie jako: zmnožení křečových záchvatů, snížení výkonnosti, stupor, snížení svalového tonu, choreiformní diskinézy a závažné změny v EEG. Ojediněle bylo v literatuře referováno o plně reversibilním Fanconiho syndromu (metabolická acidóza, fosfáturie, amino-acidurie, glukosurie), který vznikl po vysazení valproátu sodného. Zřídka se vyskytují na dávce nezávislé závažné poruchy jaterních funkcí (až s možným letálním zakončením). U dětí je riziko závažných jaterních poruch podstatně vyšší a to zvláště při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (viz též odst. Zvláštní upozornění). Ve velmi vzácných případech bylo hlášeno i závažné poškození pankreatu, částečně rovněž se smrtelným zakončením.

Byly hlášeny i přechodné nebo přetrvávající poruchy sluchu, ačkoli jejich příčinná souvislost s užíváním kyseliny valproové nebyla dostatečně prokázána.

Zvláštní pozornost věnovat příznakům poškození jater, které jsou popsány pod bodem 4.4.: Zvláštní upozornění.

Předávkování

Valproát má při terapeutické hladině 50 - 100 μg/ml relativně nízkou toxicitu. Případy akutní intoxikace i při plazmatické hladině nad 100μg/ml jsou velice řídké jak u dospělých, tak i u dětí. Symptomy předávkování jsou: stavy zmatenosti, sedace až kóma, svalová slabost a hypo- nebo areflexie, hypotenze, mióza, kardiovaskulární a respirační poruchy, mozkový edém, metabolická acidóza, hypokalcémie, hyponatrémie. Vysoké sérové koncentrace vyvolávají u dospělých a u dětí abnormální neurologické reakce a poruch chování.

Terapie intoxikace:

Specifická protilátka proti valproátu sodnému není známa. Proto léčba spočívá v udržení životních funkcí a podpoře vylučování valproátu sodného z organizmu. Pokud je to možné, je vhodné do 30 minut po užití toxické dávky vyvolat zvracení, respektive provést výplach žaludku a podat aktivní uhlí. Je nutná intenzivní lékařská péče (umístění na JIP).

Hemodialýza a forsírovaná diuréza mohou být účinné, peritoneální dialýza má jen malou účinnost. S efektivitou dalších postupů - perfuzí krve přes aktivní uhlí, kompletní náhradou plazmy a výměnnou transfuzí - nejsou dostatečné zkušenosti. Z těchto důvodů se doporučuje zvláště u dětí pouze intenzivní interní léčba bez speciálních detoxikačních postupů, ale s kontrolou plazmatických koncentrací valproátu sodného. V jediném případě byl popsán pozitivní vliv intravenózního podání naloxonu na projasnění poruchy vědomí.

Farmakologické údaje :

Farmakodynamické vlastnosti

Zařazení podle ATC skupiny

Antiepileptikum, sodná sůl kyseliny valproové.

Valproát sodný je antiepileptikum, které nemá chemickou podobnost s ostatními skupinami antiepileptik. V pokusech na zvířatech i v klinických pokusech má valproová kyselina protizáchvatový účinek. Předpokládaným principem působení kyseliny valproové je jednak zvýšení presynaptické inhibice zprost