OESTROGEL

• varianty léku

Varianty

Souhrn údajů o léku OESTROGEL (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

OESTROGEL (R)

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Složení

Estradiolum (anhydricum) 60 mg ve 100 g gelu.

Pomocné látky viz 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Bezbarvý průsvitný gel s charakteristickou lihovou vůní.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

- Substituční terapie při nedostatku estrogenů a s tím spojených projevů, zejména po přirozené nebo uměle vyvolané menopauze, jako jsou např. vazomotorické příznaky (návaly horka, noční pocení), trofické poruchy pohlavních orgánů (vulvovaginální atrofie, dyspareunie, inkontinence moči) a psychologických projevech (poruchy spánku, astenie, apod.).

- Prevence osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují nebo mají kontraindikovánu jinou preventivní léčbu osteoporózy.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2. Dávkování a způsob podání

Transdermální aplikace

Každá náplň dávkovače obsahuje 2,5 g gelu, což odpovídá 1,5 mg estradiolu.

Průměrná dávka je jedna náplň dávkovače denně; aplikuje se po dobu 24 až 28 dnů v měsíci. V případě potřeby může být dávka upravena po dvou až třech cyklech v závislosti na klinických projevech. Úprava dávkování může znamenat:

- snížení dávky v případě příznaků při nadbytku estrogenu, jakými jsou napětí v prsech, otok v oblasti břicha a pánve, úzkost, nervozita nebo agresivita;

- zvýšení dávky při přítomnosti projevů nedostatku estrogenu, jakými jsou přetrvávající návaly horka, suchost sliznice pochvy, bolesti hlavy, poruchy spánku, únava nebo sklon k depresi.

Po ukončení každého cyklu léčby se může objevit krvácení z vysazení.

- gel se aplikuje na čistou kůži, přednostně po umytí, ráno nebo večer, v oblasti břicha, stehen, ramen, či paží. Gel se neaplikuje přímo na sliznice. Oestrogel se nesmí aplikovat na prsy. Gel není třeba vmasírovat do kůže, ale doporučuje se nechat jej před oblečením 2 minuty zaschnout. Gel nezpůsobuje skvrny.

K zahajovací a udržovací léčbě postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku po nejkratší možnou dobu.

U žen s intaktním uterem je doporučena adjuvantní léčba progestageny, a to nejméně po dobu 12 dnů léčby během každého cyklu, aby se předešlo hyperplazii endometria.

U pacientek po hysterektomii se přidání progestagenu nedoporučuje, s výjimkou dříve diagnostikované endometriózy.

4.3. Kontraindikace

• známá přecitlivělost k účinné látce nebo jakékoli složce gelu

• známý, v minulosti prodělaný nebo suspektní karcinom prsu

• maligní estrogeno-dependentní onemocnění ( karcinom endometria)

• neobjasněné krvácení z rodidel

• neléčená hyperplazie endometria

• současná nebo v minulosti prodělaná idiopatická venózní tromboembolická nemoc (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) nebo aktivní tromboflebitida

• aktivní nebo nedávná arteriální tromboembolická příhoda (zejména koronární nebo cévní mozková příhoda, angina pectoris)

• akutní jaterní onemocnění nebo onemocnění jater v anamnéze, pokud jaterní testy neklesají k normálním hodnotám

• porfyrie

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Pro léčbu postmenopauzálních symptomů má být hormonální substituční léčba nasazována pouze tehdy, mají-li tyto symptomy negativní dopad na kvalitu života pacientky. Ve všech případech je třeba pečlivě zhodnotit přínosy a rizika léčby nejméně jedenkrát za rok. Hormonální substituční léčba pak může pokračovat jen tehdy, je-li přínos vyšší než riziko.

Před zahájením léčby estrogeny je třeba odebrat úplnou osobní a rodinnou anamnézu, podle níž se pak provádí fyzikální vyšetření (včetně pánve a prsů). Pravidelně v průběhu léčby je třeba provádět periodická lékařská vyšetření (včetně mamografie), jejichž povaha a frekvence je individuálně přizpůsobena pacientce. Ženy musí být poučeny, že jakékoli změny prsů mají sdělit svému lékaři.

Stavy, které vyžadují dohled

Pokud jsou přítomny některé z níže uvedených stavů nebo se tyto vyskytly v minulosti nebo došlo k jejich zhoršení těhotenstvím či v průběhu dřívější hormonální léčby, pacientku je nutné pečlivě sledovat. Je třeba mít na paměti, že se tyto stavy mohou vrátit nebo zhoršit během léčby přípravkem OESTROGEL, zejména:

• Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza,

• Anamnéza nebo rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže),

• Rizikové faktory pro estrogen-dependentní nádory, např. dědičnost prvního stupně pro rakovinu prsu,

• Hypertenze,

• Poruchy jater (např. jaterní adenom),

• Diabetes mellitus s nebo bez vaskulárních komplikací,

• Cholelitiáza,

• Migréna nebo (závažné) bolesti hlavy,

• Systémový lupus erythematosus,

• Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže),

• Epilepsie,

• Astma,

• Otoskleróza,

Léčba má být okamžitě přerušena při zjištěné kontraindikaci a v následujících případech:

- Žloutenka nebo výrazné zhoršení jaterních funkcí

- Významné zvýšení krevního tlaku

- Nově vzniklá bolest hlavy typu migrény

- Těhotenství

Endometriální hyperplazie

Riziko endometriální hyperplazie nebo karcinomu se zvyšuje s délkou podávání estrogenů. U žen se zachovanou dělohou lze toto riziko výrazně snížit přidáním progestagenu na nejméně 12 dní z cyklu. U dávek estradiolu >50 µg/den nebyla endometriální bezpečnost přidaných gestagenů studována.

Krvácení z vysazení a špinění se může objevit během prvních měsíců terapie. Pokud se objeví nějakou dobu po užívání přípravku anebo pokud pokračuje i po vysazení léčby, má být důkladně vyšetřena příčina. Je nutné vyloučit malignitu endometria včetně eventuelní endometriální biopsie.

Stimulace estrogeny může vést k maligní transformaci reziduí endometriózy. Proto je třeba zvážit přidání progestagenu k estrogenu také u žen po hysterektomii, provedené z důvodu endometriózy, právě kvůli možným reziduálním ložiskům endometriózy.

Rakovina prsu

Randomizované kontrolované studie ( WHI) a epidemiologické studie,včetně studie MWS ( Million Women Study) prokázaly zvýšené riziko karcinomu prsu u pacientek užívajících estrogeny, kombinace estrogen-progestagen nebo tibolon po dobu několika let (viz. odstavec 4.8. Nežádoucí účinky). U všech typů HRT je zvýšené riziko zřejmé po několika letech užívání, ale navrací se k dřívější hodnotě během několika ( nejvýše 5 let) od vysazení.

MWS studie prokázala, že relativní riziko karcinomu prsu u CEE estrogenů ( conjugated equine oestrogens) nebo estradiolu (E2) bylo vyšší když byl přidán progestagen, ať už sekvenčně nebo kontinuálně bez ohledu na typ progestagenu. Způsob podání nemá na výši rizika vliv.

Ve studii WHI bylo kontinuální podávání kombinovaného produktu s CEE estrogenem a medroxyprogesteron-acetátem (CEE+MPA) spojeno s výskytem karcinomů prsu, které byly větší velikosti a měly častější metastázy do lokálních mízních uzlin ve srovnání s placebem.

HRT, zvláště kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografického zobrazení, které může nežádoucím způsobem ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu.

Žilní trombóza

• Léčba HRT je spojena s vyšším relativním rizikem rozvoje venózního tromboembolizmu (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicního embolizmu. Jedna randomizovaná kontrolovaná studie a epidemiologické studie zjistily dva až třikrát vyšší riziko u uživatelek ve srovnání s ženami neužívajícími HRT. U žen neužívajících HRT se odhaduje, že počet případů VTE, které se vyskytnout během 5-letého období, je asi 3 na 1000 žen ve věku 50-59 let a 8 na 1000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u zdravých žen, které užívají HRT pět let, bude počet dodatečných případů VTE během 5-letého období 2 až 6 (nejlepší odhad = 4) na 1000 žen ve věku 50-59 let a 5 až 15 (nejlepší odhad = 9) na 1000 žen ve věku 60-69 let. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než v dalších letech.

• Obecně uznávanými rizikovými faktory VTE jsou osobní nebo rodinná anamnéza, závažná obezita (Body Mass Index > 30 kg/m²) a systémový lupus erythematosus (SLE). Ohledně role křečových žil u VTE nedošlo ke shodě.

• Pacientky s VTE v anamnéze nebo s diagnostikovanými trombofilními stavy mají zvýšené riziko VTE. HRT může toto riziko zvýšit. K vyloučení trombofilní predispozice by měla být vyšetřena osobní nebo významná rodinná anamnéza tromboembolizmu nebo opakovaného spontánního potratu. Až do pečlivého vyhodnocení trombofilních faktorů nebo zahájení antikoagulační léčby by mělo být použití HRT u těchto pacientek považováno za kontraindikované. U žen, které již užívají antikoagulační léčbu, je potřebné pečlivé zvážení přínosu a rizika HRT.

• Riziko VTE může být přechodně zvýšeno při delším upoutání na lůžku, velkém úrazu nebo velké operaci. Stejně jako u všech pacientů po operaci by měla být věnována velmi pečlivá pozornost profylaktickým prostředkům k prevenci VTE po chirurgickém zákroku. Je-li pravděpodobné, že po plánovaném chirurgickém zákroku bude následovat delší upoutání na lůžko, zvláště po břišních nebo ortopedických operacích, je třeba zvážit dočasné přerušení HRT čtyři až šest týdnů před zákrokem, je-li to možné. Léčba by neměla být znovu zahájena, dokud žena nebude opět zcela mobilní.

• Pokud se po zahájení léčby rozvine VTE, lék by měl být vysazen. Pacientky by měly být poučeny, aby okamžitě vyhledaly lékaře, pokud zjistí potenciální tromboembolický symptom (např. bolestivé otoky končetin, náhlá bolest na hrudi, dušnost).

• Jedna nedávno provedená případová kontrolovaná studie (ESTHER) uvedla určité důkazy pro to, že orální, ale nikoliv transdermální ERT je spojeno s rizikem VTE. Zmíněné údaje naznačují, že pokud se jedná o tromboembolické riziko, mohlo by transdermální ERT být bezpečnější než perorální ERT.

Koronární ateroskleróza (CAD)

Randomizované kontrolované studie neposkytují žádné důkazy o kardiovaskulárním prospěchu kontinuálního kombinovaného užívání konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu (MPA).. Dvě velké klinické studie ( WHI and HERS - Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study) prokázaly možné zvýšení rizika kardiovaskulární morbidity v prvním roce užívání, přičemž nebyl pozorován žádný celkový přínos. Pro ostatní HRT přípravky existují pouze omezená data z randomizovaných kontrolovaných studií, zkoumajících vlivy na kardiovaskulární morbiditu nebo mortalitu. Není tedy jisté, zda zmíněné závěry platí také pro HRT produkty.

Mozková mrtvice

Ve velké randomizované studii ( WHI) bylo zjištěno jako vedlejší závěr zvýšené riziko ischemické cévní mozkové příhody při kontinuální léčbě kombinovaným přípravkem estrogeny+MPA u žen, které neužívají HRT, se odhaduje, že počet případů cévní mozkové příhody, které se vyskytnou v 5-letém období, je asi 3 na 1000 žen ve věku 50-59 let a 11 na 1000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u žen, které užívají konjugované estrogeny a MPA po dobu 5 let bude počet dodatečných případů o až 3 (nejlepší odhad = 1) na 1000 uživatelek ve věku 50-59 let a 1 až 9 (nejlepší odhad = 4) na 1000 uživatelek ve věku 60-69 let. Zda toto zvýšené riziko platí i pro ostatní přípravky HRT není známo.

Ovariální karcinom

Dlouhodobé užívání (nejméně 5-10 let) pouze estrogenových HRT přípravků u žen po hysterektomii bylo v některých epidemiologických studiích spojováno se zvýšeným rizikem ovariálního karcinomu. Není jisté, zda dlouhodobé užívání kombinované HRT přináší odlišné riziko než pouze estrogenové přípravky

Další stavy

• Estrogeny mohou vyvolat retenci tekutin, proto by pacientky s kardiální nebo renální dysfunkcí měly být pečlivě sledovány. Pacientky v terminálním stádiu renální insuficience by měly být pečlivě sledovány, neboť se v krevním oběhu očekává zvýšená hladina estrogenů.

• Ženy již trpící hypertriglyceridémií by měly být během estrogenové substituce nebo HRT pečlivě sledovány, neboť u tohoto stavu byly zaznamenány vzácné případy velkého zvýšení triglyceridů v plazmě vedoucí k pankreatitidě.

• Estrogeny zvyšují hladinu thyroid-vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu štítné žlázy v oběhu, měřeno jodem navázaným na protein (PBI), hladinami T4 (chromatograficky nebo radio-imunologickými zkouškami) nebo hladinami T3 (radio-imunologickými zkouškami). Snižuje se zpětné vychytávání T3, což odráží zvýšený TBG. Koncentrace volného T4 a T3 jsou nezměněné. I další vazebné proteiny mohou být v séru zvýšeny, tj. kortikoidy vážící globulin (CBG), pohlavní hormony vážící globulin (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů a pohlavních steroidů v krevním oběhu. Koncentrace volného nebo biologicky aktivního hormonu se nemění. Mohou být zvýšeny i další plazmatické proteiny (substrát angiotenzin/renin, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

• Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o zlepšení kognitivních funkcí. Z WHI studie jsou jisté známky možného zvýšeného rizika demence u žen, které začaly užívat kontinuální kombinovanou CEE+MPA léčbu po 65 roku věku. Není známo, jestli tato zjištění platí také pro mladší post-menopauzální ženy nebo pro jiné HRT přípravky.

Většina výše uvedených zjištění byla pozorována hlavně při perorálním podání.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání s přípravky, které indukují enzymy, zvláště enzymy cytochromu P450: antikonvulziva (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon), barbituráty, griseofulvin, rifabutin, rifampicin. Při jejich současném podávání je zvýšen metabolismus estrogenů a snižuje se tak jejich účinek. Současné užívání těchto přípravků vyžaduje pečlivé monitorování klinického stavu pacientky a možnou úpravu dávkování estrogenů.

Při transdermálním podání však nedochází k first-pass efektu v játrech a proto, transdermálně podané estrogeny mohou být méně ovlivněny induktory enzymů než hormony podávané per os.

Ritonavir a nelfinavir, ačkoliv jsou známí jako striktní inhibitoři, mohou jevit indukující vlastnosti, jsou-li podávány současně se steroidními hormony.

Možné snížení eliminace cyklosporinu játry může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu, sérového kreatininu a transamináz.

Rostlinné přípravky obsahující třezalku mohou indukovat metabolismus estrogenů.

4.6. Těhotenství a kojení

Přípravek není indikován v těhotenství ani po dobu kojení. Podobně jako u všech přípravků na bázi oestrogenu, dojde-li k otěhotnění během léčby tímto přípravkem, je třeba léčbu Oestrogelem okamžitě přerušit.

Výsledky epidemiologických studií ukazují, že estrogeny nevykazují teratogenní ani fetotoxický účinek na plod.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k povaze přípravku není pravděpodobné, že by nepříznivě ovlivňoval způsobilost pacientky k řízení vozidel nebo k obsluze strojů.

4.8. Nežádoucí účinky

Karcinom prsu

Podle údajů z rozsáhlých epidemiologických studií a jednoho randomizovaného placebem kontrolovaného klinického zkoušení (the Women′s Health Iniciative (WHI), všeobecné riziko vzniku nádoru prsu vzrůstá s dobou trvání hormonální terapie.

Odhady relativního rizika vzniku karcinomu prsu po reanalýze originálních údajů z 51 epidemiologických studií (ve kterých bylo >80% pacientek léčených jen estrogeny) a z epidemiologické Million Women Study (MWS) jsou podobné :1.35 (95%CI 1.21-1.49) a 1.30 (95%CI 1.21-1.40).

U kombinované HRT s estrogenem plus progestagenem zaznamenaly některé epidemiologické studie celkově vyšší riziko rakoviny prsu ve srovnání se samotnými estrogeny.

Studie MWS zaznamenala, že ve srovnání se ženami, které HRT nikdy neužívaly, souviselo užívání různých perorálně aplikovaných typů kombinovaných estrogen-progestagenových HRT s vyšším rizikem rakoviny prsu (RR = 2,00; 95% CI: 1,88 - 2,12) než použití samotných estrogenů (RR = 1,30; 95% CI: 1,21 - 1,40) nebo použití tibolonu (RR=1,45; 95% CI: 1,25-1,68).

Studie WHI zaznamenala odhad rizika 1,24 (95% CI: 1,01 - 1,54) po 5,6 roku dlouhém užívání kombinované HRT s perorálně aplikovaným estrogenem a progestagenem (CEE + MPA) u všech uživatelek ve srovnání s placebem.

MWS studie prokázala:

- 32 z 1000 žen ve věku mezi 50-64 lety, které nikdy nebyly léčeny hormony,

pravděpodobně onemocní karcinomem prsu.

- Počet případů onemocnění na 1000 žen léčených estrogeny se zvýšil o:

0 - 3 (v průměru o 1,5), při užívání přípravku po dobu 5 let

3 - 7 (v průměru o 5) při užívání přípravku po dobu 10 let

- Počet případů onemocnění na 1000 žen léčených estrogeny kombinovanými progestageny se zvýšil o:

5 - 7 ( v průměru o 6), při užívání přípravku po dobu 5 let

18 - 20 ( v průměru o 19), při užívání přípravku po dobu 10 let.

Studie WHI odhadla, že se po 5,6 roku dlouhém sledování žen ve věku 50 až 79 let vyskytne 8 dodatečných případů invazivní rakoviny prsu z důvodu perorální estrogenové a progestagenové kombinované HRT (CEE + MPA) na 10 000 pacient/roků.

Podle výpočtů z údajů ze studie se odhaduje, že:

Na 1000 žen ve skupině léčené placebem bude po 5 letech diagnostikováno asi 16 případů invazivní rakoviny prsu.

Na 1000 žen užívajících estrogenovou + progestagenovou kombinovanou HRT (CEE + MPA) bude počet dodatečných případů 0 až 9 (nejlepší odhad = 4) u 5-letého užívání.

Počet dodatečných případů rakoviny prsu u žen užívajících HRT je značně podobný u žen, které zahájí HRT bez ohledu na věk při zahájení užívání (ve věku 45 až 65 let) (viz odstavec 4.4).

Karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou, riziko endometriální hyperplazie a karcinomu endometria vzrůstá s dobou trvání léčby estrogeny. Podle výsledků z epidemiologických studií je riziko onemocnění karcinomem endometria u žen ve věku 50-65 let, které nikdy nebyly léčeny hormony, okolo 5 z 1000 žen. V závislosti na délce léčby a podávané dávce estrogenů je u žen léčených hormony riziko karcinomu endometria 2-12x vyšší ve srovnání s ženami hormony neléčenými. Je-li přidán k terapii estrogeny progestagen, je riziko vzniku karcinomu endometria výrazně sníženo.

Ve spojitosti s léčbou oestrogenem/progestagenem byly pozorovány i další nežádoucí účinky:

• benigní a maligní nádory, například rakovina endometria

• venózní tromboembolismus, tj. hluboká žilní trombóza dolních končetin a pánve a plicní embolie se nejčastěji vyskytují u pacientek s hormonální substituční léčbou ve srovnání s pacientkami, které nejsou léčeny hormonální substitucí. Další informace viz odstavec 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití.

• infarkt myokardu a mrtvice

• onemocnění žlučníku

• onemocnění kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura

• Mohou se objevit jiné nežádoucí účinky: metrorhagie (je třeba pátrat po jiném přidruženém onemocnění, zejména endometrióze), exacerbace epilepsie, chloazma nebo melazma, které může být trvalé.

Mohou se objevit mnohem častější, avšak méně závažné příhody, které obvykle nevedou k ukončení léčby, ale je možné upravit dávku v závislosti na tom, zda se jedná o nadbytek nebo nedostatek estrogenů.

• Projevy při nedostatku estrogenů: přetrvávající návaly horka, bolesti hlavy, migréna, suchost sliznice pochvy, iritace očí při použití kontaktních čoček.

• Projevy při nadbytku estrogenů: nauzea, zvracení, křeče v břiše, plynatost, napětí v prsech, podrážděnost, otok, pocit "tíže v nohou" zvýšená sekrece cervikálního hlenu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

farmakoterapeutická skupina: estrogeny (urogenitální systém a pohlavní hormony), ATC klasifikace: G03CA03

Léčba přirozenými estrogeny aplikovanými transkutánně má následující výhody:

- použití přirozeného estrogenu secernovaného ovarií, zejména 17-beta-estradiolu;

- vyhýbá se efektu prvního průchodu játry, ve kterých dochází k syntéze angiotenzinu, lipoproteinů VLDL a některých faktorů srážlivosti, které jsou považovány za zdroj kardiovaskulárních, tromboembolických a metabolických vedlejších účinků.

Nedostatek estrogenů v menopauze je spojen se zvýšeným kostním obratem a úbytkem kostní tkáně. Kontrolované studie provedené s transdermálními formami estrogenů ukazují, že účinek v prevenci osteoporózy se mění v závislosti na pacientce. je však proporcionální k podané dávce estrogenů. Prevence osteoporózy je účinná po dobu podávání estrogenů. Po přerušení HRT (hormone replacement therapy) je ztráta kosti podobná jako u neléčených žen.

Výsledky studie WHI ( Women's Health Initiative) a meta-analýz studií ukazují, že použití hormonální substituční terapie podávané převážně zdravým ženám, samostatně nebo v kombinaci s progestagenem, snižuje riziko zlomenin kyčle, obratlů a jiných zlomenin podmíněných osteoporózou. HRT může také zabránit zlomeninám u žen s nízkou kostní denzitou a/nebo s prokázanou osteoporózou, důkazů, které to potvrzují,jsou ovšem omezené.

U tohoto gelu byl účinek při dávce 2,5 g gelu denně po dobu 21 dní z 28 dosažen u 89% léčených žen (u placeba u 45% žen).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Perkutánně se absorbuje přibližně 10% podané dávky: jedna náplň dávkovače (2,5 g gelu) odpovídá absorpci 150 μg estradiolu. Přechodně se ukládá do korneální vrstvy epidermis. Odtud pomalu difunduje cestou kapilár v dermis do oběhu.

Maximální sérové koncentrace: C_max estradiolu byla 117 pg/ml a C_max estronu 128 pg/ml.

24 hod po aplikaci jedné náplně dávkovače (2,5 g gelu) byly průměrné plazmatické koncentrace C_prům estradiolu 76,8 pg/ml a C_prům estronu 95,7 pg/ml. Poměr estron / estradiol byl podobný jako u žen v období pohlavní aktivity.

reklama