NAVELBINE

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

nahoru

Varianty

Doplněk názvu:	INF CNC SOL 1X1ML/10MG	INF CNC SOL 1X5ML/50MG
Cesta:	Infuze	Infuze
Léková forma:	Koncentrát pro přípravu rektálního roztoku	Koncentrát pro přípravu rektálního roztoku
Balení:	1X1ML	1X5ML
Síla:	10MG/ML	10MG/ML

nahoru

Souhrn údajů o léku NAVELBINE (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NAVELBINE

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 10 mg/ml

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka

Jedna 1ml lahvička obsahuje 13,85 mg vinorelbini ditartras odpovídající 10 mg vinorelbinum. Jedna 5ml lahvička obsahuje 69,25 mg vinorelbini ditartras odpovídající 50 mg vinorelbinum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

NAVELBINE je čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nemalobuněčný bronchogenní karcinom

Metastazující karcinom prsu

Hormonresistentní karcinom prostaty se současně perorálně podávanými kortikoidy v nízkých dávkách

4.2 Dávkování a způsob podání

NAVELBINE by měl být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním chemoterapie.

Výlučně k intravenóznímu podání po náležitém zředění.

Použití intratekální cesty je kontraindikováno.

Pokyny pro použití, přípravu a likvidaci: viz bod 6.6.

Doporučuje se podávat NAVELBINE infuzí po dobu 6-10 minut po zředění ve 20-50 ml fyziologického roztoku nebo v 5% roztoku dextrózy.

Po ukončení aplikace musí následovat řádné propláchnutí příslušné žíly fyziologickým roztokem (250ml)!

Nemalobuněčný bronchogenní karcinom a metastazující karcinom prsu :

V případě monoterapie je obvyklá podávaná dávka 25-30 mg/m² jednou týdně.

Při polychemoterapii se obvykle dodržuje běžná dávka 25-30 mg/m², přičemž frekvence podávání může být měněna podle léčebného protokolu např.1.a 5. den nebo 1. a 8. den každé 3 týdny .

Hormonresistentní karcinom prostaty:

Obvyklá podávaná dávka je 30 mg/m² 1. a 8. den každé tři týdny, spolu s každodenní léčbou nízkými dávkami kortikostereoidů (tj. hydrokortizon 40 mg/den).

Klinické zkušenosti nepotvrdily odlišnosti v reakcích na léčbu u starších a mladších pacientů, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí..

Úprava dávky pro specifické skupiny pacientů: viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

4.3 Kontraindikace

Známá přecitlivělost na vinorelbine a jiné vinca alkaloidy či na některou jejich složku.

Počet neutrofilů < 1500/mm³ nebo závažná infekce do 2 týdnů před aplikací.

Těhotenství.

Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jelikož útlum krvetvorby je hlavním rizikem spojeným s NAVELBINEM, měly by být prováděny, během léčby, pravidelné hematologické kontroly (množství hemoglobinu, počet leukocytů, neutrofilů a krevních destiček v den každé nové aplikace).

Nepříznivou reakcí, která omezuje podání přípravku, je hlavně neutropénie. Tento efekt není kumulativní a nejvíce se projeví mezi 7 a 14 dny po podání a je rychle vratný do 5 až 7 dnů. Pokud je počet neutrofilů pod 1500/mm³ a/nebo počet krevních destiček je mezi 75000 a 100000/mm³, měla by být léčba odložena až do zotavení.

Pokud se u pacientů objevují známky nebo symptomy naznačující infekci, mělo by být neprodleně provedeno vyšetření.

Zvláštní opatrnost je třeba dbát upři předepisování léčby pacientům, kteří mají v anamnéze ischemickou chorobu srdeční .

Farmakokinetika preparátu NAVELBINE není modifikována u pacientů, kteří mají mírné nebo vážné poškození jater. Úprava dávky u těchto pacientů je podobná té, která je podávána u normálních pacientů. Přesto se doporučuje snížit dávku o 1/3 a pečlivě monitorovat hematologické parametry u pacientů s vážným poškozením jater, protože maximální dávka, která byla podávána v této podskupině pacientů, byla 20 mg/m².

NAVELBINE by neměl být podáván souběžně s radioterapií, pokud oblast léčby zahrnuje oblast jaterní.

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin jejich stav nevyžaduje žádnou úpravu dávkování vzhledem k malému objemu vylučované látky renální cestou.

Je potřeba se důsledně vyvarovat jakéhokoliv kontaktu s očima. Kontaminace oka znamená vysoké nebezpečí podráždění a někdy i dokonce ulcerace rohovky, pokud je přípravek vystříknutý pod tlakem. V případě kontaktu oka s přípravkem proveďte okamžitě jeho laváž fyziologickým roztokem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace NAVELBINE - cisplatina nevykazuje žádnou interakci ve farmakokinetických parametrech. Ovšem výskyt granulocypetonie spojený s užíváním NAVELBINU v kombinaci s cisplatinou je vyšší než při samotném NAVELBINU. Kombinace NAVELBINU s jinými léky se známou toxicitou pro kostní dřeň může mít za následek zhoršení myelosupresívních nežádoucích účinků . Jelikož CYP 3A4 se pravděpodobně hlavně účastní metabolismu NAVELBINU, kombinace s induktory nebo inhibitory tohoto enzymu by mohla změnit farmakokinetiku NAVELBINU.

4.6 Těhotenství a kojení

Při reproduktivních studiích na zvířatech byla u NAVELBINU prokázána jeho embryo- feto-letální a teratogenní účinnost.

Vzhledem k samotné povaze mechanizmu účinku vinorelbinu, nesmí být Navelbine používán během těhotenství. Pokud dojde k otěhotnění během léčby, mělo by být využito genetické poradenství.

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci.

Není známo, zda NAVELBINE přechází do mateřského mléka. Je tudíž nutné před léčbou NAVELBINEM laktaci přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Limitující toxicitou je deprese kostní dřeně, která má za následek většinou do 5-7 dnů reversibilní neutropénii (G3: 24,3 %; G4: 27,8 % v případě aplikace NAVELBINU v monochemoterapii) nekumulativní v čase; nejnižší množství neutrofilů se objevuje většinou mezi 7 a 14 dny po podání.

Může se objevit i anémie (G3-4: 7,4 %) a trombocytopénie (G3-4: 2,5 %) při aplikaci NAVELBINU v monochemoterapii. Málokdy jsou však vážného charakteru.

Poruchy nervového systému

Periferní nervový systém:

Neurologické poruchy (G3-4: 2,7 % při aplikovaném NAVELBINU v monochemoterapiii) jsou obecně omezeny na ztrátu hlubokých šlachových reflexů. Rozvoj vážných parestézií se senzorickými a motorickými symptomy je málo častý. Po delší léčbě byla hlášena slabost dolních končetin. Tyto příznaky jsou obecně reverzibilní.

Vegetativní nervový systém

Zácpa je hlavním symptomem (G3-4: 2,7 % v případě aplikace NAVELBINU v monochemoterapii a G3-4: 4,1 % při aplikaci NAVELBINU s jinými chemoterapeutiky), který vzácně přechází v paralytický ileus. Výskyt těchto reakcí se může zvýšit, pokud je NAVELBINE použit v polychemoterapii.

Gastrointestinální poruchy

Může se objevit nevolnost a zvracení; výskyt závažných efektů je nízký (G3-4: 2,2 % při aplikovaném NAVELBINU v monochemoterapii). Výskyt těchto reakcí se může zvýšit, pokud je NAVELBINE použit v polychemoterapii. Antiemetická terapie jejich výskyt snižuje.

Zácpa a paralytický ileus. (viz vegetativní nervový systém). S léčbou lze pokračovat

Po obnovení normální pohyblivosti střev.

Mohou se objevit stomatitida a diarea, obvykle lehké až mírné povahy.Vzácně je hlášena pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Rovněž byly hlášeny i přechodně zvýšené jaterní testy a to bez klinických příznaků.

Poruchy kůže a podkoží

Může se objevit alopecia, obvykle mírné povahy (G>2: 4,1 % při použití NAVELBINU v monochemoterapii) a je reverzibilní. Vzácně může NAVELBINE vyprovokovat celkovou kožní reakci.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Stejně jako u ostatních vinca alkaloidů, může se ve spojení s léčbou NAVELBINEM objevit dyspnoe a bronchospasmus. Byly hlášeny vzácné případy intersticiální pneumopatie, zvláště u pacientů léčených NAVELBINEM v kombinaci s mitomycinem.

Srdeční poruchy

Vzácně byly hlášeny případy ischemické choroby srdeční (angína pectoris, infarkt myokardu).

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

NAVELBINE, stejně jako ostatní vinca alkaloidy, je látka působící puchýře. Reakce v místě vpichu mohou mít charakter erytému, palčivé bolesti, změny barvy žil či lokální flebitidy (G3-4: 3,7% při aplikaci NAVELBINU v monochemoterapii); ve vzácných případech byla pozorována lokální nekróza. Tyto efekty může omezit správné umístění intravenózní jehly nebo katétru a aplikace bolusu následovaná hojným propláchnutím žíly.

U pacientů podstupujících léčbu NAVELBINEM byla zaznamenána únava, horečka, artralgie včetně bolesti čelistních kloubů, myalgie, bolest na různých místech včetně bolesti na hrudi a bolest v místě tumoru.

Vzácně se objevili i případy závažné hyponatremie.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování u lidí způsobí hypoplazii kostní dřeně, někdy spojenou s infekcí, horečkou a paralytickým ileem. Měla by být přijata obecná podpůrná opatření spolu s transfuzí krve a léčkou širokospektrálními antibiotiky tak, jak lékař bude považovat za nezbytné- dle laboratorního nálezu a klinického stavu pacienta Na předávkování NAVELBINEM není žádné známé antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: L01C A04 (Vinca alkaloidy a analogy)

NAVELBINE je antineoplastické léčivo ze skupiny vinca alkaloidů. Na rozdíl však od ostatních vinca alkaloidů byla catharantinová část vinorelbinu strukturálně modifikována. Na molekulární úrovni působí na dynamickou rovnováhu tubulinu v mikrotubulárním aparátu buňky. Inhibuje polymerizaci tubulinu. Přednostně se váže na mitotické mikrotubuly a axonální mikrotubuly zasahuje pouze při vysokých koncentracích. Jeho spiralizační schopnost tubulinu je menší, než jakou způsobuje vinkristin.

NAVELBINE blokuje mitózu ve fázi G2-M, což způsobuje zánik buňky v interfázi nebo při další mitóze.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózní aplikaci bolusu nebo infuze je u lidí vinorelbine eliminován v krvi tri-exponenciálně. Následuje pomalá eliminační fáze, s dlouhým konečným poločasem rozpadu.

Průměrné farmakokinetické parametry byly zjištěny v krvi. Konečný poločas rozpadu byl v průměru asi 38 ± 10 hodin. Krevní clearence byla vysoká, blížila se krevnímu průtoku játry.V průměru dosahovala 0,72 l/h/kg (rozsah: 0,32-1,26 l/h/kg), přičemž ustálený objem distribuce byl v průměru rovněž veliký- 21,2 l/kg a naznačoval rozsáhlou tkáňovou distribuci. Vinorelbine je vysoce vychytáván v plicích, jak ukázala plicní biopsie, kde je až 300 krát větší koncentrace než v séru. Vinorelbin nebyl zjištěn v centrálním nervovém systému. Jeho vazba na plasmový protein je slabá (13,5 %) , vysoce se však váže na krevní buňky a zvláště na krevní destičky (78%).

Ukázalo se, že farmakokinetika intravenózně podaného vinorelbinu je lineární až do velikosti dávky 45 mg/m^2.

Vinorelbine je nejvíce metabolizován isoformou CYP 3A4 cytochtomů P450. Všechny metabolity byly identifikovány a žádné nejsou aktivní, kromě 4-O-deacetylvinorelbinu, který je hlavním metabolitem v krvi. Nejsou pozorovány ani sulfo ani glukurono konjugáty. Renální eliminace je nízká (< 20% dávky) většinou v nezměněné formě. Žlučí se vylučuje převážná část obou metabolitů a nezměněného vinorelbinu, který je jejich hlavní složkou.

Dispozice vinorelbinu při renální dysfunkci nebyla hodnocena. Nicméně redukce dávky vinorelbinu v případě renální insuficience není indikovaná vzhledem k jeho nízkému vylučování ledvinami. Při poškození jater studie zjistily vliv na farmakokinetiku vinorelbinu. Tato studie byla aplikována u pacientů s metastázami v játrech souvisejícími s přítomným karcinomem prsu. Zjistila, že změna v průměrné clearence vinorelbinu byla pozorována pouze tehdy, když bylo zasaženo více než 75% jater. U pacientů s karcinomem a současnou jaterní dysfunkcí proběhla farmakokinetická studie fáze I s upravenými dávkami: 6 pacientů s mírnou dysfunkcí (bilirubin_ < 2 x UNL a transaminázy_< 5 x UNL) bylo léčeno dávkou do 25 mg/m² a 8 pacientů s vážnou dysfunkcí (bilirubin > 2 x UNL a/nebo transaminázy > 5 x UNL) dávkou až 20 mg/m². Celková průměrná clearence u těchto dvou podskupin pacientů měla hodnotu podobnou jako u pacientů s normální jaterní funkcí.Farmakokinetika NAVELBINU tudíž není modifikovaná u pacientů s mírným ani vážným poškozením jater. Přesto se u konzervativního přístupu léčby doporučuje, aby byla dávka u pacientů s vážným poškozením jater snížena o 1/3 za současné pečlivé kontroly krevního obrazu, neboť maximální dávka, která byla v této podskupině podávána, byla 20 mg/m².

Silný vztah byl prokázán mezi „ expozicí“ vinorelbinu v krvi a poklesem leukocytů nebo PMN.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje  získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity při opakovaném podávání, hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Předpokládá se, že NAVELBINE může způsobit mutagenní účinky (vyvolání aneuploidie a polyploidie) u lidí.

U reprodukčních studiích na zvířatech byl NAVELBINE embryo-feto-letální a teratogenní.

U psů při maximálních tolerované dávce vinorelbinu nebyly zjištěny žádné hemodynamické účinky; byly zjištěny pouze některé malé nesignifikantní poruchy repolarizace, stejně jako u ostatních testovaných vinca alkaloidů. U primátů, kteří dostávali opakované dávky vinorelbinu přes 39 týdnů, nebyly pozorovány žádné vlivy na kardiovaskulární systém.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

NAVELBINE by neměl být ředěn v alkalických roztocích (riziko vysrážení).

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky /v originálním balení/

Po zředění NAVELBINU v běžném fyziologickém roztoku nebo v 5% roztoku dextrózy byla prokázána chemická a fyzikální stabilita roztoku k možnému použití po dobu 8 dnů při pokojové teplotě (20° C ± 5° C) nebo v lednici (2° C -8° C), chráněného před světlem, ve skleněné lahvičce nebo v PVC a vinyl acetátových infúzních kapsách.

Z mikrobiologického hlediska by měl být produkt použit okamžitě. Pokud není naředěný přípravek použit okamžitě, neměla by být doba jeho skladování delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8° C, pokud jeho příprava proběhla v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání