LA-FU 50 MG/ML

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku LA-FU 50 MG/ML (SPC)

Souhrn údajů o přípravku

1. název přípravku

La-FU 50 mg/ml

2. Kvalitativní a kvantitativní složení

Léčivá látka:

Fluorouracilum - 50 mg v 1 ml injekčního roztoku

Pomocné látky viz 6.1

3. Léková forma

Injekční roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě žlutohnědý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Základní lék k léčbě maligních tumorů především v oblasti trávicího traktu a to zejména kolorektálního karcinomu, karcinomu žaludku, pankreatu, hepatocelulárního karcinomu. V kombinaci s jinými cytostatiky je vhodný také k léčbě karcinomu prsu, dělohy (zvláště děložního krčku), vaječníků, bronchogenního karcinomu a karcinomu močového měchýře.

Léčbu fluorouracilem nelze považovat za náhradu chirurgické či jiné známé formy terapie, měla by být použita jen v případě, kdy jiná opatření nemohou být uplatněna, byla vyčerpána či selhala.

4.2 Dávkování a způsob podání

Standardní dávkování. Fluorouracil může být podán v i.v. infúzi nebo v i.v. injekci. Celková denní dávka nesmí překročit 1 g.

1. Iniciální (zahajovací) terapie

Infúze: 15 mg/kg nebo 600 mg/m² denně (ne více než 1 g v jedné dávce) v i.v. infúzi delší než 4 hodiny. Obsah lahviček je možné zředit v 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného (fyziologický roztok), 5 % nebo 10 % roztoku glukózy, 2,5 % roztoku glukózy + 0,45 % roztoku chloridu sodného ve 250 ml Ringerova nebo Hartmanova roztoku, v 5 % roztoku levulózy nebo 6% roztoku Macrodex^® v glukóze. I.v. infúze se opakuje denně až do prvního výskytu vedlejších účinků (průjem, stomatitida, leukopenie nebo trombocytopenie), poté je léčba přerušena. Po vymizení gastrointestinálních potíží a poté, co se počet bílých krvinek opět zvýší na 3 000 až 4 000/mm³ a počet trombocytů na 80 000 až 100 000/mm³, by měla být dávka upravena na úroveň udržovací terapie (viz. dále).

Injekce: Podává se 12 mg/kg nebo 480 mg/m² denně v pomalé intravenózní injekci ve čtyřech po sobě následujících dnech. Jestliže se nevyskytnou žádné známky toxicity (stomatitida, průjem, leukopenie nebo trombocytopenie), je pacientovi následně podáváno 6 mg/kg nebo 240 mg/m² i.v. 6., 8., 10., 12. den, pokud se během tohoto období neobjeví žádné další toxické příznaky.

Jestliže je léčba dobře snášena, pacient je převeden na udržovací terapii, v opačném případě je nutné vyčkat vymizení zmíněných nežádoucích účinků před podáním další dávky. Injekce nesmí být podána ve formě bolusové injekce.

2. Udržovací terapie

Injekce: 5 až 10 mg/kg nebo 200 až 240 mg/m² i.v. jednou týdně. Při tomto režimu se nežádoucí účinky vyskytují zřídka, nicméně zůstávají limitujícím faktorem léčby.

Speciální pokyny při dávkování:

U obézních pacientů nebo při edému, ascitu, či jiné formě retence tělesné tekutiny, je třeba dávku odvodit od normální hmotnosti nebo plochy povrchu těla.

Vzhledem k nízkému podílu renální exkrece není bezpodmínečně nutné snížení dávky u pacientů s onemocněním ledvin. Dávku je nutno snížit u pacientů s anurií.

Léčivo může být také podáváno ve 24-hodinové infúzi (5 až 7,5 mg/kg nebo
200 až 300 mg/m² denně).

Kombinovaná léčba:

Je-li La-FU 50 mg/ml kombinován s jinými cytostatiky či radioterapií, je nutné dávku náležitě upravit.

4.3 Kontraindikace

Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv látku pomocnou.

Fluorouracil by dále neměl být podáván nemocným se závažnější poruchou ledvin, jater, při útlumu kostní dřeně, při pokročilé kachexii či celkově těžkém stavu nemocného, při těžkých infekcích, varicelle, herpes zoster.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Vyskytne-li se stomatitida nebo průjem, leukopenie (počet leukocytů < 4 000/mm³ ), zvracení vzdorující léčbě, trombocytopenie (počet destiček < 100 000/mm³ ) je třeba léčbu přerušit až do ustoupení těchto příznaků. Jestliže se během počáteční (zahajovací) léčby objeví vředy či krvácení z trávicího traktu nebo vyskytne-li se jiné krvácení, je nezbytné podávání léku okamžitě zastavit. Léčbu je nutno přerušit i při výskytu centrální nebo periferní neurotoxicity, včetně ataxie a tremoru.

V průběhu počáteční léčby je nezbytné provádět časté kontroly krevního obrazu (každé 2 - 3 dny), během udržovací terapie je pak dostatečný interval 1 - 3 týdny. Limitující hladiny leukocytů a trombocytů jsou uvedeny v kapitole 4.2 Dávkování.

Při skladování přípravku za nízké teploty může dojít k opětovnému vykrystalizování léčivé látky. Krystaly se za stálého třepání rozpustí v 60 °C teplé vodě a po ochlazení na teplotu lidského těla je možné přípravek aplikovat.

Smí se používat pouze čerstvě připravený roztok, který musí být čirý a bezbarvý. S přípravkem je nutné zacházet opatrně a zabránit jeho kontaktu s kůží.

V léčbě se nepokračuje, dokud nežádoucí účinky neustoupí. Obecně rozhodnutí o opětovném zahájení terapie záleží na stavu pacienta. V případech těžké gastrointestinální toxicity, kardiotoxicity a neurotoxicity se pokračování v léčbě fluorouracilem nedoporučuje.

La-FU 50 mg/ml má dráždivý účinek na kůži - je třeba zabránit kontaktu s kůží a sliznicemi.

Ovlivnění laboratorních testů: přípravek způsobuje pokles počtu leukocytů a destiček pod normální hodnoty. Výsledky testů bilirubinu a kyseliny 5-hydroxyindoloctové v moči mohou být falešně pozitivní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinovaném dlouhodobém podání fluorouracilu a mitomycinu byl zaznamenán hemolyticko-uremický syndrom.

Kombinace s dalšími cytotoxickými léčivy (interferon α_2a, cyklofosfamid, vincristin, methotrexát, cisplatina, doxorubicin) a leukovorinem vede nejen ke zvýšení účinnosti, ale také ke zvýšení toxicity fluorouracilu. Podobně, chlordiazepoxid, disulfiram, griseofulvin a izoniazid mohou zvyšovat účinek fluorouracilu. Kombinace fluorouracilu s kyselinou listovou by se neměla používat pro potenciální riziko těžké diarrhey. Aminophenazon, phenylbutazon a sulfonamidy by neměly být podávány před a během aplikace fluorouracilu. Allopurinol redukuje účinek a toxicitu fluorouracilu.

V kombinaci s dalšími myelosuppresivními léky, stejně tak jako při současné nebo následné radiační terapii, je nutná úprava dávkování. Současné podávání anthracyclinů může zvyšovat kardiotoxicitu.

Předléčení cimetidinem po dobu 4 týdnů vedlo ke zvýšení koncentrace fluorouracilu v plazmě.

Společné podání fluorouracilu a interferonu α_2b vedlo k výraznému zvýšení počáteční plazmatické koncentrace fluorouracilu a ke snížení clearance fluorouracilu.

Metronidazol zvyšuje toxicitu fluorouracilu u pacientů s kolorektálním karcinomem, zřejmě redukcí clearance antineoplastika. V kombinaci in vitro nebyl pozorován žádný zvýšený antineoplastický účinek.

Při současném užívání fluorouracilu a sorivudinu (antivirotikum) byla popsána těžká leukopénie, která v některých případech vedla ke smrti.

Interakce s diagnostickými testy:

Fluorouracil může interferovat s diagnostickými testy funkce štítné žlázy. Vyvolává zvýšení thyroxinu a liothyroninu v důsledku zvýšené globulinové vazebnosti.

4.6 Těhotenství a kojení

Studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky na plod. Ačkoli není žádný záznam o takovémto poškození u člověka, přípravek je u těhotných žen přísně kontraindikován.

Není známo, zda fluorouracil přechází do mateřského mléka. Ženy, které kojí, by neměly tento přípravek užívat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že přípravek je podáván hospitalizovaným pacientům, nepřichází řízení motorových vozidel do úvahy.

4.8 Nežádoucí účinky

Jestliže je dodržováno doporučené dávkování a je-li lék správně aplikován, je přípravek La-FU 50 mg/ml ve většině případů poměrně dobře snášen. Při léčbě se mohou vyskytnout tyto nežádoucí účinky:

• Gastrointestinální trakt - stomatitida, diarrhoea, nevolnost, zvracení, vzácně krvácení ze sliznice GIT, velmi vzácně hepatocelulární poškození a fatální jaterní nekróza.

• Kůže - alopecie, vyrážky, dermatitida, erytrém na dlaních či chodidlech, hyperpigmentace, fotosenzitivita, kopřivka, v izolovaných případech se objevily změny na nehtech včetně ztráty nehtů.

• Kardiovaskulární systém - velmi vzácně prekordiální bolest, změny EKG, ischémie, infarkt myokardu, kardiogenní šok.

• Nervový systém - vzácně ataxie, dysartrie, nystagmus, desorientace, zmatenost, euforie a neuritida optického nervu. Byly hlášeny případy cerebelární a kortikální dysfunkce, které jsou většinou reverzibilní.

• Hemopoetický systém - anémie, hemolytická anémie, leukopénie s neutropénií, trombocytopénie, agranulocytóza.

• Oči - nadměrná tvorba slz jako první příznak stenózy ductus lacrimalis.

• Další nežádoucí účinky - bronchospasmus, anafylaktický šok.

Průjem je možné zvládnout běžnými antidiarhoiky, v případě nevolnosti a zvracení je vhodné použít antiemetika.

U těžších případů stomatitidy, nevolnosti, zvracení a průjmu a při významných změnách krevního obrazu (počet leukocytů méně než 3 000/mm³ a krevních destiček méně než 80 000/ mm³), je třeba léčbu přerušit.

Palmárně plantární erytém vymizí za 5 až 7 dní po přerušení terapie fluorouracilem. Alternativní léčbou palmárně plantárního erytému je souběžné podání pyridoxinu v dávkách 100 až 150 mg denně.

4.9 Předávkování

Hlavními příznaky předávkování jsou nevolnost, zvracení, průjem, stomatitida, krvácení, leukopénie nebo trombocytopénie. V případě předávkování je nutné přerušení podávání léčiva nebo snížení dávky v závislosti na závažnosti příznaků, dále krevní transfúze, infúze leukocytů nebo krevních destiček, antiinfekční terapie.

V případě anafylaktického šoku je nutné použít příslušná protiopatření. Průjem je možné zvládnout běžnými antidiarhoiky, v případě nevolnosti a zvracení je vhodné použít antiemetika.

U těžších případů stomatitidy, nevolnosti, zvracení a průjmu a při významných změnách krevního obrazu (počet leukocytů méně než 3 000/mm³ a krevních destiček méně než 80 000/ mm³), je třeba léčbu zastavit.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina - cytostatikum, ATC kód L01BC02

Fluorouracil je antimetabolit. Je to fluorovaný pyrimidin strukturálně podobný uracilu. Přesný mechanizmus (nebo mechanizmy) účinku fluorouracilu nejsou známy, ale jako antimetabolit zřejmě působí nejméně třemi různými cestami. Jeho deoxyribonukleotid, 5-fluoro-2´-deoxyuridin-5´-fosfát, inhibuje tymidilát syntetázu, čímž inhibuje metylaci kyseliny deoxyuridylové na kyselinu tymidilovou a interferuje tak se syntézou DNA. Navíc je fluorouracil v malém rozsahu inkorporován do RNA, čímž vzniká nepřirozená RNA. Za třetí inhibuje utilizaci preformovaného uracilu při syntéze RNA blokádou uracilfosfatázy. Vzhledem k nepostradatelnosti DNA a RNA pro dělení a růst buněk fluorouracil patrně vyvolává růstovou dysbalanci a smrt buněk.

Bylo zjištěno, že parenterálně podaný fluorouracil inhibuje růst lidských zhoubných nádorů a že jeho terapeutické účinky nejvíce působí na buňky kostní dřeně, střevní sliznice a některé nádory prsu, konečníku a tračníku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po intravenózním podání je fluorouracil distribuován do nádorů, střevní sliznice, kostní dřeně, jater a dalších tkání. I přes omezenou rozpustnost v tucích přestupuje snadno hematoencefalickou bariéru a distribuuje se v mozkomíšním moku a mozkové tkáni. Distribuční studie u lidí a zvířat ukázaly vyšší koncentraci léku a jeho metabolitů v nádoru ve srovnání se zdravou tkání. Bylo také prokázáno delší přetrvávání fluorouracilu v některých nádorech než ve zdravé tkáni, snad v důsledku porušeného katabolismu uracilu.

U potkanů proniká fluorouracil placentou. Není známo, zda se lék vylučuje do mateřského mléka.

Biologický poločas

Biologický poločas eliminace z plazmy je přibližně 16 minut, s rozmezím 8 až 20 minut, a je závislý na dávce. Za tři hodiny po intravenózním podání nelze již intaktní lék v plazmě detekovat.

Exkrece

7 až 20 % mateřské látky se do 6 hodin vyloučí nezměněno močí; 90 % z toho je vyloučeno během první hodiny. Zbylý podíl podané dávky je metabolizován, především játry. Katabolismus fluorouracilu končí inaktivními degradačními produkty (např. CO₂ , močovina a α-fluoro-β-alanin). Inaktivní metabolity jsou v následujících 3 - 4 hodinách vyloučeny močí.

5.3 Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku

Mutagenita

V mikronukleárním testu byl pozorován pozitivní efekt na kostní dřeň myši. In vitro vyvolával fluorouracil ve velmi vysokých koncentracích chromozomální zlomy v křeččích fibroblastech.

Fluorouracil se prokazatelně projevoval mutagenně u určitého počtu kmenů Salmonella typhimurium včetně TA 1535, TA 1537 a TA 1538 a u Saccharomyces cerevisiae, ale nikoli u kmenů Salmonella typhimurium TA 92, TA 98 a TA 100.

Kancerogenita

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie u zvířat, jejichž cílem by bylo určit kancerogenní potenciál fluorouracilu, avšak několik studií na zvířatech, sledovaných až jeden rok po perorálním nebo intravenózním podání léku, nepotvrdilo jeho kancerogenitu.

Kancerogenní riziko u lidí není známo.

Teratogenita

Je-li fluorouracil podán těhotné ženě může způsobit poškození plodu. Bylo prokázáno, že fluorouracil působí teratogenně u laboratorních zvířat. Dávka teratogenní pro zvířata byla až trojnásobkem maximální doporučené terapeutické dávky u lidí. Fetální malformace zahrnovaly rozštěp patra, defekty kostry a deformace tlapek a ocásků.

Účinek na perinatální a postnatální vývoj

Nebyly studovány účinky fluorouracilu na perinatální a postnatální vývoj u zvířat. U potkanů bylo však prokázáno, že fluorouracil prostupuje placentou a dostává se do fetálního oběhu. Podání fluorouracilu vedlo ke zvýšené resorpci a embryoletalitě u potkanů. U opic vedly podané dávky vyšší než 40 mg/kg k potratu všech embryí vystavených fluorouracilu. U sloučenin, inhibujících syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na perinatální a postnatální vývoj.

Účinek na fertilitu a reprodukci

Účinky fluorouracilu na fertilitu a obecnou schopnost reprodukce nebyly u zvířat adekvátně studovány.

Intraperitoneální podání 125 až 250 mg/kg navodilo chromozomální aberace a změny organizace chromozómů spermatogónií: také byla inhibována diferenciace spermatogónií s následnou přechodnou infertilitou.

Intraperitoneální podávání týdenních dávek 25 až 50 mg/kg po 3 týdny během preovulačních fází oogeneze u potkaních samiček podstatně snížilo frekvenci zabřeznutí.

V limitované studii u králíků neměly ani jednorázová dávka 25 mg/kg, ani denní dávky 5 mg/kg po 5 dní žádný vliv na ovulaci.

U sloučenin jako fluorouracil, které inhibují syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na gametogenezi. Během léčby cytotoxickým lékem se doporučuje užívat nehormonální kontraceptiva.

6. farmaceutické údaje

6.1 Seznam pomocných látek

hydroxid sodný, voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Fluorouracilové přípravky jsou alkalické a lze očekávat problémy s inkompatibilitou s léky a přípravky kyselého charakteru nebo s těmi přípravky, které jsou nestálé v přítomnosti alkálií. Byla popsána inkompatibilita fluorouracilu s cytarabinem, diazepamem, doxorubicinem (a pravděpodobně s dalšími anthracykliny, které jsou nestabilní při alkalickém pH) a s kalciumfolinátem. Ačkoliv bylo uvedeno, že je inkompatibilní s methotrexátem, studie dlouhodobé stability směsi těchto dvou léčiv v NaCl (0,9 %) injekci měla jiný výsledek.

6.3 Doba použitelnosti

V neporušeném balení je přípravek možné uchovávat 2 roky.

Fyzikální a chemická stabilita po naředění do fyziologického roztoku je doložena na dobu 24 hod při teplotě 15°C až 25 °C, chráněno před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, uchovávejte lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Neuchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

a) Jednotkové balení: lahvička z bezbarvého skla, šedá brombutylová zátka, Al uzávěr, krabička.

b) Skupinové balení: lahvička z bezbarvého skla, šedá brombutylová zátka, Al uzávěr, PP výlisek, krabička.

a) 1 x 10 ml/500 mg (1 lahvička)

1 x 20 ml/1000 mg (1 lahvička)

b) 10 x 5 ml/250 mg (10 lahviček)

10 x 10 ml/500 mg (10 lahviček)

5 x 20 ml/1000 mg ( 5 lahviček)

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním

K i. v. aplikaci.

Při uchovávání přípravku za nižší teploty může dojít k vykrystalizování léčivé látky. Krystaly je možné rozpustit třepáním injekce v 60 ^oC teplé vodě a po ochlazení na teplotu lidského těla je možné přípravek aplikovat.

7. držitel rozhodnutí O registraCI

PLIVA - Lachema a.s.

Karásek 1

621 33 Brno

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/097/00-C

9. Datum první registrace/ PRODLOUŽENÍ registrace

16.2.2000 / 5.3. 2008

10. datum revize textu

5.3. 2008

1

Příbalový létak (Příbalové informace a informace pro použití - PIL)

Příbalová informace

Název přípravku

La-FU 50 mg/ml

Kvalitativní a kvantitativní složení

Léčivá látka:

Fluorouracilum - 50 mg v 1 ml injekčního roztoku

Léková forma

Injekční roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě žlutohnědý roztok.

Klinické údaje

Terapeutické indikace

Základní lék k léčbě maligních tumorů především v oblasti trávicího traktu a to zejména kolorektálního karcinomu, karcinomu žaludku, pankreatu, hepatocelulárního karcinomu. V kombinaci s jinými cytostatiky je vhodný také k léčbě karcinomu prsu, dělohy (zvláště děložního krčku), vaječníků, bronchogenního karcinomu a karcinomu močového měchýře.

Léčbu fluorouracilem nelze považovat za náhradu chirurgické či jiné známé formy terapie, měla by být použita jen v případě, kdy jiná opatření nemohou být uplatněna, byla vyčerpána či selhala.

Dávkování a způsob podání

Standardní dávkování. Fluorouracil může být podán v i.v. infúzi nebo v i.v. injekci. Celková denní dávka nesmí překročit 1 g.

1. Iniciální (zahajovací) terapie

Infúze: 15 mg/kg nebo 600 mg/m² denně (ne více než 1 g v jedné dávce) v i.v. infúzi delší než 4 hodiny. Obsah lahviček je možné zředit v 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného (fyziologický roztok), 5 % nebo 10 % roztoku glukózy, 2,5 % roztoku glukózy + 0,45 % roztoku chloridu sodného ve 250 ml Ringerova nebo Hartmanova roztoku, v 5 % roztoku levulózy nebo 6% roztoku Macrodex^® v glukóze. I.v. infúze se opakuje denně až do prvního výskytu vedlejších účinků (průjem, stomatitida, leukopenie nebo trombocytopenie), poté je léčba přerušena. Po vymizení gastrointestinálních potíží a poté, co se počet bílých krvinek opět zvýší na 3 000 až 4 000/mm³ a počet trombocytů na 80 000 až 100 000/mm³, by měla být dávka upravena na úroveň udržovací terapie (viz. dále).

Injekce: Podává se 12 mg/kg nebo 480 mg/m² denně v pomalé intravenózní injekci ve čtyřech po sobě následujících dnech. Jestliže se nevyskytnou žádné známky toxicity (stomatitida, průjem, leukopenie nebo trombocytopenie), je pacientovi následně podáváno 6 mg/kg nebo 240 mg/m² i.v. 6., 8., 10., 12. den, pokud se během tohoto období neobjeví žádné další toxické příznaky.

Jestliže je léčba dobře snášena, pacient je převeden na udržovací terapii, v opačném případě je nutné vyčkat vymizení zmíněných nežádoucích účinků před podáním další dávky. Injekce nesmí být podána ve formě bolusové injekce.

2. Udržovací terapie

Injekce: 5 až 10 mg/kg nebo 200 až 240 mg/m² i.v. jednou týdně. Při tomto režimu se nežádoucí účinky vyskytují zřídka, nicméně zůstávají limitujícím faktorem léčby.

Speciální pokyny při dávkování:

U obézních pacientů nebo při edému, ascitu, či jiné formě retence tělesné tekutiny, je třeba dávku odvodit od normální hmotnosti nebo plochy povrchu těla.

Vzhledem k nízkému podílu renální exkrece není bezpodmínečně nutné snížení dávky u pacientů s onemocněním ledvin. Dávku je nutno snížit u pacientů s anurií.

Léčivo může být také podáváno ve 24-hodinové infúzi (5 až 7,5 mg/kg nebo
200 až 300 mg/m² denně).

Kombinovaná léčba:

Je-li La-FU 50 mg/ml kombinován s jinými cytostatiky či radioterapií, je nutné dávku náležitě upravit.

Kontraindikace

Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv látku pomocnou.

Fluorouracil by dále neměl být podáván nemocným se závažnější poruchou ledvin, jater, při útlumu kostní dřeně, při pokročilé kachexii či celkově těžkém stavu nemocného, při těžkých infekcích, varicelle, herpes zoster.

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Vyskytne-li se stomatitida nebo průjem, leukopenie (počet leukocytů < 4 000/mm³ ), zvracení vzdorující léčbě, trombocytopenie (počet destiček < 100 000/mm³ ) je třeba léčbu přerušit až do ustoupení těchto příznaků. Jestliže se během počáteční (zahajovací) léčby objeví vředy či krvácení z trávicího traktu nebo vyskytne-li se jiné krvácení, je nezbytné podávání léku okamžitě zastavit. Léčbu je nutno přerušit i při výskytu centrální nebo periferní neurotoxicity, včetně ataxie a tremoru.

V průběhu počáteční léčby je nezbytné provádět časté kontroly krevního obrazu (každé 2 - 3 dny), během udržovací terapie je pak dostatečný interval 1 - 3 týdny. Limitující hladiny leukocytů a trombocytů jsou uvedeny v kapitole 4.2 Dávkování.

Při skladování přípravku za nízké teploty může dojít k opětovnému vykrystalizování léčivé látky. Krystaly se za stálého třepání rozpustí v 60 °C teplé vodě a po ochlazení na teplotu lidského těla je možné přípravek aplikovat.

Smí se používat pouze čerstvě připravený roztok, který musí být čirý a bezbarvý. S přípravkem je nutné zacházet opatrně a zabránit jeho kontaktu s kůží.

V léčbě se nepokračuje, dokud nežádoucí účinky neustoupí. Obecně rozhodnutí o opětovném zahájení terapie záleží na stavu pacienta. V případech těžké gastrointestinální toxicity, kardiotoxicity a neurotoxicity se pokračování v léčbě fluorouracilem nedoporučuje.

La-FU 50 mg/ml má dráždivý účinek na kůži - je třeba zabránit kontaktu s kůží a sliznicemi.

Ovlivnění laboratorních testů: přípravek způsobuje pokles počtu leukocytů a destiček pod normální hodnoty. Výsledky testů bilirubinu a kyseliny 5-hydroxyindoloctové v moči mohou být falešně pozitivní.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinovaném dlouhodobém podání fluorouracilu a mitomycinu byl zaznamenán hemolyticko-uremický syndrom.

Kombinace s dalšími cytotoxickými léčivy (interferon α_2a, cyklofosfamid, vincristin, methotrexát, cisplatina, doxorubicin) a leukovorinem vede nejen ke zvýšení účinnosti, ale také ke zvýšení toxicity fluorouracilu. Podobně, chlordiazepoxid, disulfiram, griseofulvin a izoniazid mohou zvyšovat účinek fluorouracilu. Kombinace fluorouracilu s kyselinou listovou by se neměla používat pro potenciální riziko těžké diarrhey. Aminophenazon, phenylbutazon a sulfonamidy by neměly být podávány před a během aplikace fluorouracilu. Allopurinol redukuje účinek a toxicitu fluorouracilu.

V kombinaci s dalšími myelosuppresivními léky, stejně tak jako při současné nebo následné radiační terapii, je nutná úprava dávkování. Současné podávání anthracyclinů může zvyšovat kardiotoxicitu.

Předléčení cimetidinem po dobu 4 týdnů vedlo ke zvýšení koncentrace fluorouracilu v plazmě.

Společné podání fluorouracilu a interferonu α_2b vedlo k výraznému zvýšení počáteční plazmatické koncentrace fluorouracilu a ke snížení clearance fluorouracilu.

Metronidazol zvyšuje toxicitu fluorouracilu u pacientů s kolorektálním karcinomem, zřejmě redukcí clearance antineoplastika. V kombinaci in vitro nebyl pozorován žádný zvýšený antineoplastický účinek.

Při současném užívání fluorouracilu a sorivudinu (antivirotikum) byla popsána těžká leukopénie, která v některých případech vedla ke smrti.

Interakce s diagnostickými testy:

Fluorouracil může interferovat s diagnostickými testy funkce štítné žlázy. Vyvolává zvýšení thyroxinu a liothyroninu v důsledku zvýšené globulinové vazebnosti.

Těhotenství a kojení

Studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky na plod. Ačkoli není žádný záznam o takovémto poškození u člověka, přípravek je u těhotných žen přísně kontraindikován.

Není známo, zda fluorouracil přechází do mateřského mléka. Ženy, které kojí, by neměly tento přípravek užívat.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že přípravek je podáván hospitalizovaným pacientům, nepřichází řízení motorových vozidel do úvahy.

Nežádoucí účinky

Jestliže je dodržováno doporučené dávkování a je-li lék správně aplikován, je přípravek La-FU 50 mg/ml ve většině případů poměrně dobře snášen. Při léčbě se mohou vyskytnout tyto nežádoucí účinky:

• Gastrointestinální trakt - stomatitida, diarrhoea, nevolnost, zvracení, vzácně krvácení ze sliznice GIT, velmi vzácně hepatocelulární poškození a fatální jaterní nekróza.

• Kůže - alopecie, vyrážky, dermatitida, erytrém na dlaních či chodidlech, hyperpigmentace, fotosenzitivita, kopřivka, v izolovaných případech se objevily změny na nehtech včetně ztráty nehtů.

• Kardiovaskulární systém - velmi vzácně prekordiální bolest, změny EKG, ischémie, infarkt myokardu, kardiogenní šok.

• Nervový systém - vzácně ataxie, dysartrie, nystagmus, desorientace, zmatenost, euforie a neuritida optického nervu. Byly hlášeny případy cerebelární a kortikální dysfunkce, které jsou většinou reverzibilní.

• Hemopoetický systém - anémie, hemolytická anémie, leukopénie s neutropénií, trombocytopénie, agranulocytóza.

• Oči - nadměrná tvorba slz jako první příznak stenózy ductus lacrimalis.

• Další nežádoucí účinky - bronchospasmus, anafylaktický šok.

Průjem je možné zvládnout běžnými antidiarhoiky, v případě nevolnosti a zvracení je vhodné použít antiemetika.

U těžších případů stomatitidy, nevolnosti, zvracení a průjmu a při významných změnách krevního obrazu (počet leukocytů méně než 3 000/mm³ a krevních destiček méně než 80 000/ mm³), je třeba léčbu přerušit.

Palmárně plantární erytém vymizí za 5 až 7 dní po přerušení terapie fluorouracilem. Alternativní léčbou palmárně plantárního erytému je souběžné podání pyridoxinu v dávkách 100 až 150 mg denně.

Předávkování

Hlavními příznaky předávkování jsou nevolnost, zvracení, průjem, stomatitida, krvácení, leukopénie nebo trombocytopénie. V případě předávkování je nutné přerušení podávání léčiva nebo snížení dávky v závislosti na závažnosti příznaků, dále krevní transfúze, infúze leukocytů nebo krevních destiček, antiinfekční terapie.

V případě anafylaktického šoku je nutné použít příslušná protiopatření. Průjem je možné zvládnout běžnými antidiarhoiky, v případě nevolnosti a zvracení je vhodné použít antiemetika.

U těžších případů stomatitidy, nevolnosti, zvracení a průjmu a při významných změnách krevního obrazu (počet leukocytů méně než 3 000/mm³ a krevních destiček méně než 80 000/ mm³), je třeba léčbu zastavit.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina - cytostatikum, ATC kód L01BC02

Fluorouracil je antimetabolit. Je to fluorovaný pyrimidin strukturálně podobný uracilu. Přesný mechanizmus (nebo mechanizmy) účinku fluorouracilu nejsou známy, ale jako antimetabolit zřejmě působí nejméně třemi různými cestami. Jeho deoxyribonukleotid, 5-fluoro-2´-deoxyuridin-5´-fosfát, inhibuje tymidilát syntetázu, čímž inhibuje metylaci kyseliny deoxyuridylové na kyselinu tymidilovou a interferuje tak se syntézou DNA. Navíc je fluorouracil v malém rozsahu inkorporován do RNA, čímž vzniká nepřirozená RNA. Za třetí inhibuje utilizaci preformovaného uracilu při syntéze RNA blokádou uracilfosfatázy. Vzhledem k nepostradatelnosti DNA a RNA pro dělení a růst buněk fluorouracil patrně vyvolává růstovou dysbalanci a smrt buněk.

Bylo zjištěno, že parenterálně podaný fluorouracil inhibuje růst lidských zhoubných nádorů a že jeho terapeutické účinky nejvíce působí na buňky kostní dřeně, střevní sliznice a některé nádory prsu, konečníku a tračníku.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po intravenózním podání je fluorouracil distribuován do nádorů, střevní sliznice, kostní dřeně, jater a dalších tkání. I přes omezenou rozpustnost v tucích přestupuje snadno hematoencefalickou bariéru a distribuuje se v mozkomíšním moku a mozkové tkáni. Distribuční studie u lidí a zvířat ukázaly vyšší koncentraci léku a jeho metabolitů v nádoru ve srovnání se zdravou tkání. Bylo také prokázáno delší přetrvávání fluorouracilu v některých nádorech než ve zdravé tkáni, snad v důsledku porušeného katabolismu uracilu.

U potkanů proniká fluorouracil placentou. Není známo, zda se lék vylučuje do mateřského mléka.

Biologický poločas

Biologický poločas eliminace z plazmy je přibližně 16 minut, s rozmezím 8 až 20 minut, a je závislý na dávce. Za tři hodiny po intravenózním podání nelze již intaktní lék v plazmě detekovat.

Exkrece

7 až 20 % mateřské látky se do 6 hodin vyloučí nezměněno močí; 90 % z toho je vyloučeno během první hodiny. Zbylý podíl podané dávky je metabolizován, především játry. Katabolismus fluorouracilu končí inaktivními degradačními produkty (např. CO₂ , močovina a α-fluoro-β-alanin). Inaktivní metabolity jsou v následujících 3 - 4 hodinách vyloučeny močí.

Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti

Mutagenita

V mikronukleárním testu byl pozorován pozitivní efekt na kostní dřeň myši. In vitro vyvolával fluorouracil ve velmi vysokých koncentracích chromozomální zlomy v křeččích fibroblastech.

Fluorouracil se prokazatelně projevoval mutagenně u určitého počtu kmenů Salmonella typhimurium včetně TA 1535, TA 1537 a TA 1538 a u Saccharomyces cerevisiae, ale nikoli u kmenů Salmonella typhimurium TA 92, TA 98 a TA 100.

Kancerogenita

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie u zvířat, jejichž cílem by bylo určit kancerogenní potenciál fluorouracilu, avšak několik studií na zvířatech, sledovaných až jeden rok po perorálním nebo intravenózním podání léku, nepotvrdilo jeho kancerogenitu.

Kancerogenní riziko u lidí není známo.

Teratogenita

Je-li fluorouracil podán těhotné ženě může způsobit poškození plodu. Bylo prokázáno, že fluorouracil působí teratogenně u laboratorních zvířat. Dávka teratogenní pro zvířata byla až trojnásobkem maximální doporučené terapeutické dávky u lidí. Fetální malformace zahrnovaly rozštěp patra, defekty kostry a deformace tlapek a ocásků.

Účinek na perinatální a postnatální vývoj

Nebyly studovány účinky fluorouracilu na perinatální a postnatální vývoj u zvířat. U potkanů bylo však prokázáno, že fluorouracil prostupuje placentou a dostává se do fetálního oběhu. Podání fluorouracilu vedlo ke zvýšené resorpci a embryoletalitě u potkanů. U opic vedly podané dávky vyšší než 40 mg/kg k potratu všech embryí vystavených fluorouracilu. U sloučenin, inhibujících syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na perinatální a postnatální vývoj.

Účinek na fertilitu a reprodukci

Účinky fluorouracilu na fertilitu a obecnou schopnost reprodukce nebyly u zvířat adekvátně studovány.

Intraperitoneální podání 125 až 250 mg/kg navodilo chromozomální aberace a změny organizace chromozómů spermatogónií: také byla inhibována diferenciace spermatogónií s následnou přechodnou infertilitou.

Intraperitoneální podávání týdenních dávek 25 až 50 mg/kg po 3 týdny během preovulačních fází oogeneze u potkaních samiček podstatně snížilo frekvenci zabřeznutí.

V limitované studii u králíků neměly ani jednorázová dávka 25 mg/kg, ani denní dávky 5 mg/kg po 5 dní žádný vliv na ovulaci.

U sloučenin jako fluorouracil, které inhibují syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na gametogenezi. Během léčby cytotoxickým lékem se doporučuje užívat nehormonální kontraceptiva.

Farmaceutické údaje

Seznam pomocných látek

roztok hydroxidu sodného, voda na injekci

Inkompatibility

Fluorouracilové přípravky jsou alkalické a lze očekávat problémy s inkompatibilitou s léky a přípravky kyselého charakteru nebo s těmi přípravky, které jsou nestálé v přítomnosti alkálií. Byla popsána inkompatibilita fluorouracilu s cytarabinem, diazepamem, doxorubicinem (a pravděpodobně s dalšími anthracykliny, které jsou nestabilní při alkalickém pH) a s kalciumfolinátem. Ačkoliv bylo uvedeno, že je inkompatibilní s methotrexátem, studie dlouhodobé stability směsi těchto dvou léčiv v NaCl (0,9 %) injekci měla jiný výsledek.

Doba použitelnosti

V neporušeném balení je možné přípravek uchovávat 2 roky.

Fyzikální a chemická stabilita po naředění do fyziologického roztoku je doložena na dobu 24 hod při teplotě 15°C až 25 °C, chráněno před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, uchovávejte lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Neuchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem.

Druh obalu a velikost balení

a) Jednotkové balení: lahvička z bezbarvého skla, šedá brombutylová zátka, Al uzávěr, krabička.

b) Skupinové balení: lahvička z bezbarvého skla, šedá brombutylová zátka, Al uzávěr, PP výlisek, krabička.

a) 1 x 10 ml/500 mg (1 lahvička)

1 x 20 ml/1000 mg (1 lahvička)

b) 10 x 5 ml/250 mg (10 lahviček)

10 x 10 ml/500 mg (10 lahviček)

5 x 20 ml/1000 mg ( 5 lahviček)

Návod k použití přípravku, zacházení s ním

K i. v. aplikaci.

Při uchovávání přípravku za nižší teploty může dojít k vykrystalizování léčivé látky. Krystaly je možné rozpustit třepáním injekce v 60 ^oC teplé vodě a po ochlazení na teplotu lidského těla je možné přípravek aplikovat.

Držitel rozhodnutí o registraci

PLIVA - Lachema a.s.

Karásek 1

621 33 Brno

Česká republika

Registrační číslo

44/097/00-C

Datum první registrace/ Prodloužení registrace

16.2.2000

Datum revize textu

5.3. 2008