IMMUNOPRIN 50 MG

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku IMMUNOPRIN 50 MG (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Immunoprin 50 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg azathioprinum.

Pomocné látky viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ formA

Potahovaná tableta

Světle žlutá, kulatá, bikonvexní tableta, s vyrytým označením “AZA”, rýhou a označením “50” na jedné straně a s hladkým povrchem na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Azathioprin je indikován v imunosupresivních léčebných režimech jako doplněk k imunosupresivním látkám, které tvoří hlavní část léčby (základ imunosuprese).

Azathioprin je indikován v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami pro prevenci odmítnutí transplantátů u pacientů, kteří dostávají allogenní ledvinné, jaterní, srdeční, plicní nebo pankreatické transplantáty.

Azathioprin je indikován buď samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy anebo dalšími léky a procedurami v těžkých případech následujících onemocnění, u pacientů, kteří nesnášejí steroidy nebo, kteří jsou závislí na steroidech, a u kterých je terapeutická odpověď neadekvátní, přestože jsou léčení vysokými dávkami steroidů:

• těžká revmatická artritida, která nemůže být udržována pod kontrolou méně toxickými látkami (nemoc modifikujícími antirevmatickými léky

• těžké nebo středně těžké zánětlivé intestinální onemocnění (Crohnova choroba nebo vředová kolitida)

• systemický lupus erythematosus

• dermatomyozitida

• autoimunní chronická aktivní hepatitida

• polyarteritis nodosa

• autoimunní hemolytická anémie rezistentní vůči teplu

• chronické rezistentní idiopatické trombocytopenické krvácení

4.2 Dávkování a způsob podání

K perorálnímu podání.

Tableta by se měla zapít alespoň jednou sklenicí tekutiny (200 ml).

Tablety by se měly užívat během jídla.

Transplantace:

První den léčby může být podána, v závislosti na vybraném imunosupresivním léčebném režimu, dávka až do 5mg/kg/tělesné váhy/den. Udržovací dávka se může pohybovat v rozmezí od 1-4 mg/kg/tělesné váhy/den a musí být přizpůsobena klinickým požadavkům a hematologické toleranci.

Ostatní stavy:

Obvyklá počáteční dávka je 1-3 mg/kg/tělesné váhy/den a měla by se upravovat podle klinické odpovědi (která nemusí být zřejmá po celé týdny nebo měsíce) a hematologické tolerance.

Při léčení chronické aktivní hepatitidy se obvykle používá dávka mezi 1.0 až 1.5 mg/kg/tělesné váhy/den. Když je terapeutická odpověď evidentní, mělo by se uvažovat o snížení udržovací dávky na nejnižší úroveň, která je slučitelná s udržením léčebné odpovědi. Jestliže se pacientův stav během tří až šesti měsíců nezlepší, mělo by se zvážit vysazení lékařského přípravku.

Požadovaná udržovací dávka se může pohybovat od méně než 1 mg/kg/tělesné váhy/den do 3 mg/kg/tělesné váhy/den v závislosti na léčeném klinickém stavu a terapeutické odpovědi jednotlivého pacienta včetně hematologické tolerance.

Použití přípravku u pacientů s poškozením ledvin nebo jater:

U pacientů s ledvinovou anebo mírnou až středně těžkou jaterní dysfunkcí by se měly dávky podávat ve velikosti odpovídající spodní hranici normálního rozsahu. Azathioprin je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením jater. (Viz bod 4.3).

Použití přípravku u dětí a dospívajících:

Pro doporučení používání azathioprinu při léčbě juvenilní chronické artritidy, systemického lupus erythematosus, dermatomyozitidy a palyarteritis nodosa neexistují dostatečné údaje.

Pokud jde o ostatní indikace používají se pro děti a dospívající uvedené doporučené dávky stejně tak jako u dospělých.

Použití přípravků u starších pacientů:

Neexistují žádné zvláštní údaje o tom, jak starší pacienti tolerují přípravek azathioprin. Doporučuje se, aby velikosti používaných dávek byly na spodní hranici normálního rozsahu (pro kontrolu krevního obrazu viz bod 4.4).

Jestliže se s azathioprinem podávají současně přípravky allopurinol, oxipurinol nebo thiopurinol, musí se dávky azathioprinu snížit na čtvrtinu původní dávky (viz body 4.4 a 4.5).

Může trvat týdny nebo měsíce, než se dostaví terapeutický účinek.

Léčivý přípravek může být podáván po dlouhou dobu, pokud pacient může přípravek tolerovat.

V případech jako jsou revmatická artritida a určitá hematologická onemocnění, může být léčení po určité době bez problémů zastaveno.

Vysazení azathioprinu by měl být vždy postupný proces prováděný při pečlivém sledování.

Měli bychom se vyhýbat půlení potahovaných tablet, pokud ho není zapotřebí pro postupné vysazování léku (viz body 4.4 a 6.6). Pro vhodné dlohodobé dávkování ostatních léčivých přípravků by se mělo používat, pokud je to nutné, 25 mg přípravku.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na azathioprin, 6-mercaptopurin (metabolit azathioprinu) nebo na kteroukoli pomocnou látku.

• Těžké infekční stavy

• Vážně poškozené jaterní funkce a funkce kostní dřeně

• Pancreatitis

• Každá živá vakcína, obzvláště vakcína BCG, vakcína proti pravým nešťovicím a proti žluté zimnici.

• Těhotenství, pokud rizika převáží prospěch z léčby (viz bod 4.6)

• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při používání potahovaných tablet azathioprinu existuje potenciální nebezpečí; tablety by proto neměly být

předepisovány, dokud nebude možné pacienta odpovídajícím způsobem sledovat z hlediska toxických účinků v průběhu terapie.

Během prvních osmi týdnů léčení se musí provádět alespoň jednou týdně kompletní vyšetření krevního obrazu včetně zjištění počtu krevních destiček. Kontroly krevního obrazu včetně kontroly počtu krevních destiček by se měly provádět častěji zejména:

- jestliže byly podány vyšší dávky přípravku

- u starších pacientů

- jestliže jsou poškozené funkce ledvin

- jestliže jsou lehce až středně těžce poškozené jaterní funkce (viz také body 4.2 a 5.2)

- jestliže je lehce až středně těžce poškozená funkce kostní dřeně (viz také bod 4.2)

- u pacientů s nadměrnou činností sleziny

Po osmi týdnech se může omezit opakování kontrol krevního obrazu. Doporučuje se, aby se kompletní vyšetření krevního obrazu provádělo měsíčně nebo alespoň v intervalech nepřesahujících 3 měsíce.

Pacienti musí být poučeni o tom, aby okamžitě informovali svého lékaře o ulceracích v krku, horečce, infekcích, podlitinách, krvácení nebo o ostatních příznacích spojených s potlačením funkce kostní dřeně.

• Kontroly jaterních funkcí by se měly provádět pravidelně zejména u pacientů s jaterními dysfunkcemi.
  

• Je zapotřebí přísně sledovat krevní obraz, jestliže se azathioprin podává společně s následujícími přípravky a látkami:

- allopurinolem, oxipurinolem nebo thiopurinolem (viz body 4.2 and 4.5)
- deriváty kyseliny aminosalicylové, jako je mesalazin, olsalazin nebo sulfasalazin (viz bod 4.5)
- inhibitory (ACE) enzymu přeměňujícího angiotenzin, trimethoprimem/ sulfametoxazolem,
cimetidinem nebo indomethacinem (viz bod 4.5)

- látkami s cytotoxickými/funkci kostní dřeně potlačujícími vlastnostmi (viz bod 4.5)

Kolem 10% pacientů má nedostatek thiopurinové metyltransferázy (TMPT) v důsledku genetického polymorfismu. Proto možná nejsou schopni azathioprin úplně metabolizovat. V důsledku toho mohou být vystaveni zvýšenému toxickému účinku na kostní dřeň. Poto by se měla věnovat zvláštní péče během společného podávání derivátů aminosalicylanu, včetně sulfasalazinu, které jsou inhibitory TMPT enzymu . Aby se zjistil možný nedostatek thiopurinové transferázy, je žádoucí určit ještě před podáním lékařského přípravku fenotyp nebo genotyp pacienta.

• Omezené údaje ukazují, že azathioprin není účinný u pacientů s nedostatkem hereditární hypoxantinguaninfosforibosylové transferázy (Lesch-Nyhanův syndrom). Proto by se u těchto pacientů neměl azathioprin používat.

• Jestliže se současně s azathioprinem podává allopurinol, oxipurinol anebo thiopurinol, musí se dávky azathioprinu snížit na čtvrtinu původní dávky (viz body 4.2 a 4.5).

• Zvláštní pozornost je zapotřebí věnovat, když se azathioprin podává současně s neuromuskulárně působícími látkami jako je tubocurarin nebo sukcinylcholin (viz bod 4.5). Současné podávání těchto látek může také potencovat neuromuskulární blokádu, která se vytváří depolarizací látek jako je sukcinylcholin (viz bod 4.5). Pacienti by měli být poučeni o tom, aby informovali před operací svého anesteziologa o své léčbě azathioprinem.

• Když se podávájí současně s azathioprinem koagulanty kumarinového typu (viz bod 4.5), měla by se přísně sledovat koagulace.

• Vysazení azathioprinu může mít za následek prudké zhoršení stavu onemocnění, např. u onemocnění systemickým lupus erythematosus s nefritidou, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo autoimunní hepatitidy.

• Vysazení azathioprinu by měl být vždy postupný proces probíhající za stálého sledování.

• Jestliže se společně s azathioprinem použijí inaktivované nebo toxoidní vakcíny, měla by se vždy kontrolovat imunitní odpověď pomocí určení titru.

• Během léčby azathioprinem se objevil zvýšený počet kožních nádorů. Bylo to především na těch částech kůže, které byly vystaveny slunečnímu záření. Pacienti by měli být varováni před tím, aby se nepřiměřeně vystavovali působení slunečních nebo ultrafialových paprsků a kůže by se měla v pravidelných intervalech prohlížet (viz také bod 4.8).

• Obzvláštní pozornost by se měla věnovat pacientům s neléčenými akutními infekcemi (viz také bod 4.3).

• Pacientům se současně aplikovanou cytotoxickou terapií se může azathioprin podávat pouze pod dohledem.

• Účinky na plodnost

Ulehčení od chronické renální insuficience prostřednictvím transplantace ledvin, zahrnující podávání azathioprinu, doprovázelo zvýšení plodnosti u příjemců transplantátu a to u mužů i u žen (antikoncepční opatření viz bod 4.6).

Poznámka pro zacházení s lékařským produktem:

Azathioprin je mutagenní a potenciálně karcinogenní. Při správném používání této látky musí být učiněna příslušná bezpečnostní opatření. Na to by se mělo obzvláště pamatovat u těhotných zdravotních sester (viz část 6.6). Jestliže se potahované tablety musí půlit, musí se zamezit kontaktu s uvolněným práškem nebo oblastí lomu (viz body 4.2 a 6.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

• Allopurinol, oxipurinol a thiopurinol mají inhibující účinek na metabolismus azathioprinu prostřednictvím blokování enzymu xantinoxydázy. Jestliže se allopurinol, oxipurinol anebo thiopurinol podávají současně s azathioprinem, musí se dávky azathioprinu snížit na čtvrtinu původní dávky (viz body 4.2 a 4.4).

• Existují klinické důkazy, že azathioprin antagonizuje účinek nedepolarizujících svalových relaxancií jako je kurare, d-tubokurarin a pankuronium. Experimentální údaje potvrzují, že azathioprin ruší neuromuskulární blokádu, kterou vytváří d-tubokurarin a ukazují, že azathioprin potencuje neuromuskulární blokádu vytvořenou sukcinylcholinem (viz bod 4.4).

• Jestliže se azathioprin kombinuje s imunosupresivními látkami jako je cyklosporin nebo tacrolimus, musí se vzít v úvahu větší riziko vzniku excesivní imunosupresivní reakce.

• Při léčení Crohnovy choroby byla pozorována interakce mezi azathioprinem a infliximabem. U pacientů přijímajících další dávky azathioprinu došlo k přechodnému zvýšení hladin 6-TGN (6-thioguaninnukleotidu, aktivního metabolitu azathioprinu) a ke snížení průměrného počtu leukocytů v počátečních týdnech následujících po infuzi infliximabu, které se vrátily po třech měsících k předcházejícím hladinám.
  

• Existuje riziko zvýšeného myelosupresivního účinku azathioprinu, v důsledku inhibice jeho jaterního metabolismu, jestliže se azathioprin podává současně s deriváty aminosalicylanu jako je olsalazin, mesalazin a sulfasalazin (viz bod 4.4).
  

• Byla zaznamenána inhibice antikoagulačního účinku warfarinu a fenprokumonu, když se používaly současně s azathioprinem (viz bod 4.4).

• Současná léčba azathioprinem a ACE-inhibitory, , trimethoprimem/sulfametoxazolem, cimetidinem nebo indometacinem zvyšuje riziko myelosuprese (viz bod 4.4).

• Současná léčba azathioprinem a látkami s myelosupresivními/cytotoxickými vlastnostmi může zvýšit myelotoxické účinky. Toho se využívá při myelosupresivních terapiích dokončených jen krátce před zahájením léčby azathioprinem (viz část 4.4).

• Pomocí lidské jaterní tkáně in vitro se ukázalo, že furosemid snižuje metabolismus azathioprinu. Klinický význam této skutečnosti není známý.

• Imunosupresivní činnost azathioprinu může vést k atypické a možná škodlivé odpovědi na živé vakcíny, a proto, z teoretických důvodů, je podávání živých vakcín pacientům léčeným azathioprinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

• Pravděpodobná je snížená odpověď na neživé vakcíny a taková odpověď byla pozorována u vakcíny proti hepatitidě B mezi pacienty léčenými kombinací azathioprinu a kortikosteroidy.

Malá klinická studie ukázala, že standardní terapeutické dávky azathioprinu neovlivňují škodlivě odpověď na polyvalentní pneumokokovou vakcínu, jak bylo vyhodnoceno na základě průměrné antikapsulární specifické koncentrace protilátek (viz bod 4.4).

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Azathioprin se nesmí používat během těhotenství, aniž by se pečlivě nevyhodnotila rizika a prospěch (viz část 4.3). Ve studiích se zvířaty se azathioprin ukázal jako teratogenní a embryotoxický (viz bod 5.3).

Azathioprin a jeho metabolity byly nalezeny v nízkých koncentracích v plodové krvi a amniotické tekutině po jeho podání matce. U několika novorozenců, jejichž matkám byl během těhotenství podáván azathioprin, byla hlášená leukopénie anebo trombocytopénie. Během těhotenství se doporučuje věnovat mimořádnou péči hematologickému sledování matky a snížení dávky v případě leukopénie. Během léčby azathioprinem, a po dobu nejméně třech měsíců po jejím ukončení, se musí přijmout u mužských i ženských pacientů v reprodukčním věku antikoncepční opatření.

To zahrnuje také pacienty s poruchami plodnosti následkem chronické urémie, protože se plodnost po transplantaci vrací k normálu.

Zprávy udávají, že azathioprin ovlivňuje