FARMORUBICIN CS

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku FARMORUBICIN CS (SPC)

Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku

FARMORUBICIN^® RD

FARMORUBICIN^® PFS

FARMORUBICIN^® CS

2. složení kvalitativní a kvantitativní

Léčivá látka:

FARMORUBICIN^® RD (Rapid Dissolution):

epirubicini hydrochloridum 10 mg nebo 50 mg

FARMORUBICIN^® PFS (Preservative free solution):

epirubicini hydrochloridum 2 mg v 1 ml

FARMORUBICIN^® CS (Cyto-safe):

epirubicini hydrochloridum 2 mg v 1 ml

3. Léková forma

Injekční roztok, prášek pro přípravu injekčního roztoku.

Popis přípravku:

FARMORUBICIN^® RD: červený, porézní lyofilizát

Rozpouštědlo: čirá bezbarvá tekutina (u síly 10 mg)

FARMORUBICIN^® PFS: čirý červený roztok.

FARMORUBICIN^® CS: čirý červený roztok.

4. klinické údaje

4.1 Indikace

Na terapii epirubicinem příznivě reaguje široké spektrum nádorových onemocnění, mezi nimi:

• karcinom prsu

• karcinom ovaria

• karcinom plic

• karcinom žaludku

• karcinom močového měchýře z přechodných buněk

• sarkomy měkkých tkání a kostí

• non-hodgkinský lymfom a Hodgkinova choroba

Epirubicin prokázal též protinádorový účinek u následujících tumorů:

• karcinom jícnu

• primární hepatocelulární karcinom

• karcinom pankreatu

• karcinom v oblasti hlavy a krku

• akutní leukémie a mnohočetný myelom

1. Dávkování a způsob podání

Epirubicin je cytotoxický lék, který je obvykle podáván pacientům trpícím maligním onemocněním intravenózně. Intravezikální podání je přínosné v léčbě povrchového karcinomu močového měchýře stejně jako profylaxe obnovení tumoru po transuretrální resekci.

1. Intravenózní podávání

Dávka se obvykle vypočítává na základě plochy tělesného povrchu (mg/m²). Dávkovací schéma podávání epirubicinu se může lišit podle jeho užití v rámci specifického léčebného režimu (jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami) nebo v závislosti na terapeutické indikaci (například u terapie karcinomu plic je epirubicin užíván ve vyšších dávkách než je běžně doporučováno).

Intravenózní podávání epirubicinu musí být velmi opatrné, je doporučena aplikace kanylou volně protékající infuzí fyziologického roztoku nebo 5% glukózy po dobu 3-5 minut. Tato technika má za cíl minimalizovat riziko vzniku trombózy a perivenózní extravazace, které vedou k těžké celulitidě, vezikaci a tkáňové nekróze. Přímé podání injekce se nedoporučuje vzhledem k riziku extravazace, které se může objevit, i když aspirací krve se přesvědčíme o správném umístění jehly (viz také část 6.6).

Běžná dávka

V případě monoterapie je doporučovaná dávka pro epirubicin v jednom cyklu u dospělých 60-90 mg/m² tělesného povrchu. Za specifických okolností (například terapeutická indikace, stav nemocného, dostupnost podpůrných zdrojů) se mohou podávat vysoké dávky, tj. 120-135 mg/m²). Celkovou dávku pro jeden cyklus lze podat najednou nebo rozdělenou ve 2-3 po sobě následujících dnech.

Za stavu normálního zotavení po lékem indukované toxické reakci (částečný útlum kostní dřeně a stomatitida), je možné každý léčebný cyklus opakovat po třech týdnech. Schéma podávání i dávky mohou být přizpůsobeny protokolu.

Vysoká dávka

Karcinom plic

Epirubicin jako monoterapie ve vysokém dávkovacím schématu při následujícím režimu:

Malobuněčný plicní karcinom (dříve neléčený): 120 mg/m² první den a v každém třetím týdnu. Nemalobuněčný karcinom plic (ze skvamozních buňěk a adenokarcinom, dříve neléčený): 135 mg/m² první den nebo 45 mg/m² první, druhý a třetí den v každém třetím týdnu.

Karcinom prsu

Dávka do 135 mg/m² jako monoterapie a 120 mg/m² v kombinaci každý 3-4 týden je doporučovaná jako účinná a dobře tolerovaná v léčbě karcinomu prsu.

V adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu s pozitivním nálezem lymfatických uzlin doporučená dávka kolísá v rozmezí 100 mg/m² až 120 mg/m² každý 3-4 týden.

U pacientů po těžké předcházející léčbě, u starých nemocných nebo při přítomnosti neoplastické infiltrace kostní dřeně, je doporučeno snížení dávek. Nízké dávky jsou sníženy na 60 -75 mg/m², vysoké dávky na 105 -120 mg/m² (viz také část 4.4). V případě užití epirubicinu v kombinaci s jiným cytotoxickým lékem s vysší toxicitou, by měla být doporučovaná dávka v cyklu přiměřeně redukovaná.

Střední postižení renálních funkcí nevyžaduje redukci dávky, protože při takovém postižení se vyloučené množství epirubicinu nemění. Naopak, pro převážné vylučování epirubicinu hepatobiliárním systémem je nutné dávkování snížit u pacientů se sníženou funkcí jater, a tím předejít zvýšení celkové toxicity. Schéma pro redukci dávek je v části 4.4.

S ohledem na skutečnost, že mimožilní průnik vede k těžkému lokálnímu toxickému poškození, je doporučena aplikace kanylou ve formě infúze s fyziologickým roztokem nebo 5% glukózou v trvání 3-5 minut (krátkodobá) nebo až do 30 minut (dlouhodobá). Je nutno předem si ověřit, že injekční jehla je správně zavedena do žíly.

1. Intravezikální podávání

K léčbě karcinomu močového měchýře z přechodných buněk je doporučena léčba: instilace 50 mg epirubicinu v 25-50 ml fyziologického roztoku 1x týdně po dobu 8 týdnů.V případě místní reakce (chemická cystitis) je doporučena redukce dávky na 30 mg.

V případě carcinoma-in-situ v závislosti na individuální toleranci může být dávka zvýšena až na 80 mg.

V profylaxi recidiv nádorů po transuretrální resekci (TUR) je doporučená dávka epirubicinu pro lokální intravezikální terapii superficiálních tumorů močového měchýře instilace 50 mg 1x týdně po dobu 4 týdnů s následovnou aplikací 1x za měsíc trvající 11 měsíců. Obecně platí, že instilát má být v měchýři ponechán po dobu 1 hodiny a po dobu instilace se má pánev nemocného otáčet tak, aby byl roztok v dostatečném kontaktu se sliznicí měchýře. K omezení nežádoucího naředění instilovaného roztoku močí, je třeba poučit nemocného, aby 12 hodin před výkonem nepil tekutiny.

4.3 Kontraindikace

Stavy, při nichž by pacienti neměli být léčeni nitrožilním epirubicinem jsou tyto:

• přecitlivělost na epirubicin nebo jiné anthracykliny či anthracendiony,

• výrazná přetrvávající myelosuprese nebo těžká stomatitida vyvolaná předchozí

léčbou cytotoxickými látkami, nebo radioterapií,

• závažné arytmie, kardiální insuficience, prodělaný infarkt myokardu

• předchozí léčba anthracykliny až do jejich maximální kumulativní dávky,

• přítomnost generalizované infekce,

• závažná porucha jaterních funkcí,

Kontraindikace intravezikálního podání:

• invazivní tumory, které penetrují stěnou měchýře,

• infekce močových cest,

• zánět močového měchýře,

• obtížné zavádění cévky (např. při masivních intravezikálních tumorech)

4.4 Zvláštní upozornění

Léčbu epirubicinem má provádět pouze lékař se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou. Zejména léčba vysokými dávkami vyžaduje zvláštní pozornost vzhledem k možným klinickým komplikacím, způsobeným myelosupresí. I přes to, že vysoké dávky epirubicinu byly podávány velkému počtu neléčených nemocných (pro jejich pokročilé onemocnění nebo v adjuvantní léčbě), způsobily jen takové nežádoucí účinky, které se nelišily od těch vzniklých po běžném dávkování s výjimkou stupně a závažnosti reversibilní neutropenie (< 500 neutrofilů/*L) pozorovaných u většiny nemocných. Jenom u několika z těchto nemocných byla nutná hospitalizace pro závažné infekční komplikace.

Při zahájení léčby epirubicinem je nutné pečlivé sledování základních laboratorních ukazatelů, stejně tak i kardiální funkce.

• Kompletní krevní obraz. Počet leukocytů, jejich diferenciál, množství červených krvinek a destiček musí být hodnoceno před a v průběhu každého léčebného cyklu. Leukopenie a neutropenie může být závažná (všeobecně těžší při vysokém dávkovacím schématu), nejnižšího poklesu ve většině případů je dosaženo mezi 10. a 14. dnem od začátku léčby; toto snížení však bývá přechodné s návratem k normálním hodnotám bílých krvinek, neutrofilů, většinou do 21 dní. Pečlivým hematologickým sledováním leukopenie lze předejít těžkým komplikacím vznikajícím po myelosupresi - superinfekci a/nebo krvácení, vyžadujícím intenzivní péči.

• Sledování kardiálních funkcí. Obecně známým rizikem léčby anthracykliny je rozvoj anthracycliny-indukované, kumulativní - na váze závislé kardiomyopatie, kumulativní dávka 900-1000 mg/m² může být zvýšena pouze s maximální opatrností při běžném i vysokém dávkovacím schématu v cyklu. Překročení této dávky vede ke značně vysokému riziku vzniku městnavé srdeční slabosti. Z tohoto důvodu je nutné vyšetřit kardiální funkce ještě před započetím léčby a pečlivě je sledovat během celé léčby, aby se minimalizovalo riziko těžkého kardiálního poškození. V průběhu léčby a po ukončení každého cyklu léčby epirubicinem je doporučeno ekg vyšetření. Změny na ekg ve smyslu zploštění nebo inverze T vlny, deprese S-T úseku nebo vznik arytmie jsou všeobecně považovány za projevy akutní, ale přechodné (reverzibilní) toxicity a není nutné z tohoto důvodu indikovat přerušení léčby. Přetrvávání snížené voltáže QRS a prodloužení systolického intervalu nad normální hranici je často spojováno s anthracykliny indukovanou kardiomyopatií. Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) na základě echokardiografického vyšetření nebo při radionukleotidové angiografii (MUGA) je nejpravděpodobnějším příznakem opožděné, kumulativní na dávce závislé kardiomyopatie. Výsledek vyšetření LVEF před zahájením léčby je možné využít ke sledování kardiální funkce v průběhu léčby epirubicinem. Všeobecně platí, že u nemocných s normální výchozí hodnotou LVEF (≥ 50 % ) je absolutní pokles o ≥ 10 % nebo pokles pod 50% prahové hodnoty projevem zhoršení srdeční funkce a pokračování léčby epirubicinem za těchto podmínek se musí pečlivě zvážit.Potenciální riziko vzniku kardiotoxicity stoupá u těch nemocných, kteří se podrobili předchozí nebo souběžné radioterapii v oblasti mediastina, nebo již byli léčeni jinými anthracykliny a/nebo antracendiony, nebo mají v anamnese kardiální onemocnění. K ustanovení maximální kumulativní dávky epirubicinu je třeba brát v úvahu podávání jakékoliv souběžné léčby s potenciálně kardiotoxickým účinkem.

• Sledování jaterních funkcí. Eliminace epirubicinu je převážně hepatobiliární cestou. V případě snížené funkce jater nebo obtížného odtoku žluči může dojít ke zpomalení eliminace léčiva s následnými závažnými toxickými účinky. Z toho důvodu je potřebné před zahájením léčby vyšetřit funkci jater (bilirubin AST, ALT, alkalická fosfatáza) a dle výsledku je potřebné snížit dávku epirubicinu. Obecně přijaté vodítko snížení dávek při porušené funkci jater u pacientů vychází z hladin bilirubinu v  séru:

Bilirubin v séru	Snížení dávky
1,2 - 3,0 mg/100 ml	o 50 %
3,1 - 5,0 mg/100 ml	o 75 %

• Extravazace. Extravazální podání epirubicinu v průběhu i.v. aplikace vede k těžkému postižení tkáně až k nekróze. Podávání injekce do malých žil, nebo opakovaná aplikace do stejného místa vede ke sklerotizaci cévy k minimalizaci rizika mimocévního podání a ujištění, že céva je průchodná, je doporučena aplikace epirubicinu kanylou volně tekoucí infuzí fyziologického roztoku po předchozím ujištění bezpečného umístnění jehly v žíle. V případě, že se objeví příznaky a známky extravazace v průběhu intravenózního podávání epirubicinu, infuze léku musí být okamžitě přerušena. Pro potřeby zvládnutí extravazace je nutné řídit se neprodleně pokyny ošetřujícího lékaře nebo zdravotnického zařízení.

• Epirubicin může potencovat toxicitu jiných cytotoxických léků. Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu zejména při užití léku ve vysokých dávkách.

• Jako jiné cytotoxické přípravky i epirubicin může vyvolat hyperurikémii jako následek extenzivního purinového katabolismu, který provází lékem vyvolanou lýzu nádorových buněk. Sledování hladiny kyseliny močové v krvi umožní včasné zahájení příslušné léčby.

• Epirubicin může způsobit červené zabarvení moče po dobu jednoho až dvou dní po podání. Pacienty je třeba upozornit, že se pro tuto skutečnost nemají znepokojovat.

4.5 Interakce

Epirubicin se většinou podává v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami a přidružená toxicita může vzniknout zejména s ohledem na účinek v oblasti hematologické, gastrointestinální a při působení na kostní dřeň. Jestliže je součástí léčebných chemoterapeutických režimů, ve kterých se kombinují léčiva s podobnými farmakologickými účinky (tj. cytotoxický účinek), toxicita těchto léků se bude pravděpodobně sčítat. Tato aditivní toxicita musí být vzata v úvahu zvláště ve vztahu ke kostní dřeni. Současné podávání epirubicinu a jiných cytotoxických léčiv, které jsou potenciálně kardiotoxické (např. 5-fluorouracil a/nebo cyklofosfamid) stejně jako současné užívání jiných látek s účinkem kardiovaskulárním (například blokátorů kalciového kanálu) vyžaduje důkladné sledování srdečních funkcí během léčby.

Epirubicin se ve velké míře metabolizuje v játrech; jakékoliv současné podávání léků ovlivňujících jaterní funkce, může mít vliv na metabolizmus nebo farmakokinetiku epirubicinu a ve svém důsledku na jeho účinek a/nebo toxicitu.

4.6. Užití v průběhu těhotenství a laktace

Experimentální údaje naznačují škodlivé působení léku na plod. Epirubicin nesmí být podáván těhotným nebo kojícím matkám. Ženy v reprodukčním věku, které musí podstoupit terapii epirubicinem, mají být informovány o potenciálním ohrožení plodu a měly by být upozorněny na to, že otěhotnění během léčby není žádoucí a že musí používat vhodnou antikoncepci.

Rovněž muži, léčení epirubicinem, mají být upozorněni na možné nepříznivé účinky léku na plodnost a na nutnost používání antikoncepce.

4.7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

Nepříznivé ovlivnění schopnosti řídit motorové vozidlo a/nebo obsluhovat stroje, které by souviselo s podáváním epirubicinu, nebylo pozorováno.

1. Nežádoucí účinky

• Hematologické účinky. Hlavním projevem hematologické toxicity epirubicinu je reverzibilní leukopenie a reversibilní trombocytopenie (viz také 4.4) které představují toxicitu, jež limituje dávku léku. Z bílých krvinek jsou to neutrofily, na které s největší signifikancí působí léčba epirubicinem. Leukopenie, vzhledem k závislosti na dávce, bývá nejtěžší po podání léku ve vysokém dávkovacím režimu a za těchto okolností je potřebná příslušná podpora kostní dřeně. Výskyt febrilní neutropenie během léčby je nutné považovat za závažný nepříznivých účinek, který může být následován septikémií a úmrtím. Při výskytu febrilní neutropenie by měla být podávána antibiotika intravenózně.

U pacientů, kteří byli současně léčeni epirubicinem v kombinaci s antineoplastickými látkami poškozujícími DNA, nebo u nichž tato intenzivní léčba předcházela léčbu epirubicinem, byl pozorován výskyt sekundární akutní myeloidní leukémie, s nebo bez pre-leukemické fáze. Tyto případy mohou mít krátké období latence.

• Kardiální účinky. U pacientů léčených epirubicinem se mohou objevit dva typy kardiotoxicity: akutní, převážně přechodný typ, který se projevuje hlavně formou arytmie a/nebo abnormálním nálezem na EKG a chronický typ, představovaný kardiomyopatií, která může vést ke vzniku městnavé srdeční slabosti (viz také 4.4). Množství studií potvrdilo, že riziko vzniku městnavé srdeční slabosti, při nepřítomnosti jiných kardiálních rizikových faktorů, postupně stoupá po dosažení kumulativní dávky 900 - 1000 mg/m². Závažnému kardiálnímu postižení lze předejít pravidelným sledováním kardiální funkce (převážně pomocí LVEF) v průběhu léčby epirubicinem; avšak epirubicinem indukovaná myokardiopatie se může projevit i po několika týdnech nebo měsících po přerušení léčby. Byl popsán i perikardiální výpotek.

• Gastrointestinální účinky. U pacientů, kteří jsou léčeni epirubicinem se může objevit mukositida v odstupu hodin nebo dní od zahájení léčby. Mucositida se projevuje jako stomatitida s bolestivými ohraničenými erozemi sliznice v oblasti jazyka v podjazykové oblasti. Bukální eroze, pokud jsou závažné, se mohou prohloubit až k extensivním ulceracím. U většiny nemocných tyto projevy vymizí do tří týdnů od počátku léčby. Může se objevit i hyperpigmentace ústní sliznice. V souvislosti s léčbou epirubicinem se objevují i jiné zažívací potíže jako nausea a zvracení, méně často bolesti břicha a průjmy.

• Dermatologické účinky. Často se objevuje alopecie u 60 - 90 % léčených; měli by být informováni o tom, že je obvykle reverzibilní a že během dvou až tří měsíců od ukončení terapie se růst všech vlasů opět obnoví. Jiné projevy nežádoucích účinků na kůži jsou zčervenání, urtika, (generalizovaná nebo v okolí žil, do kterých byl lék podán) hyperpigmentace (v oblasti nehtového lůžka, v průběhu žilní infúze nebo generalisovaná). Objevuje se zvýšená fotosenzitivita nebo hypersensitivita na ozáření.

• Účinky v místě aplikace injekce. Při mimožilní aplikaci vzniká lokální bolestivost, těžká celulitida a nekroza tkáně. Rovněž může vzniknout lokální flebitida nebo tromboflebitida a/nebo fleboskleróza. Riziko flebitidy nebo thromboflebitidy v místě aplikace injekce lze minimalizovat dodržováním postupu pro podávání léku, který je uveden v bodu 4.4.

• Ostatní nežádoucí účinky. Mezi ostatní méně časté nepříznivé účinky epirubicinu patří horečka a pocity mrazení. Léčba epirubicinem může být provázena amenorheou/azoospermií. Podávání epirubicinu vyvolává hyperurikémii, jež doprovází rychlý rozpad nádorových buněk (viz také 4.4).

4.9 Předávkování

Po velmi vysoké jednotlivé dávce epirubicinu se předpokládá akutní myokardiální degenerace do 24 hodin a těžká myelosuprese do 10-ti až 14-ti dnů. Léčba je symptomatická a podpůrná.

5. Farmakologické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatica

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Přestože je známo, že anthracykliny mají schopnost zasahovat do řady biochemických a biologických funkcí  eukaryotických buněk, přesný mechanismus cytotoxických a/nebo antiproliferativních účinků epirubicinu nebyl dosud plně vysvětlen. Studie buněčných struktur prokazují rychlý průnik do buňky, s vazbou převážně na její jádro. Na molekulární úrovni epirubicin tvoří komplex s DNA interkalací svých planárních prstenců mezi páry nukleotidových bazí. Důsledkem tohoto vsunutí je výrazné narušení syntézy nukleových kyselin (DNA a RNA ) a syntézy proteinů. Navíc taková interakce DNA spouští štěpení DNA pomocí topoizomerázy-II, což vede k závažnému narušením terciární struktury DNA. Tak jak bylo pozorováno u doxorubicinu, také epirubicin se podílí na oxidačních a redukčních reakcích s generací vysoce reaktivních a toxických radikálů. Cytotoxicita a antiproliferativní účinnost epirubicinu může být výsledkem jmenovaných mechanizmů, ale mohou se při nich uplatňovat i jiné. Epirubicin prokázal aktivitu proti širokému spektru experimentálních nádorů včetně L 1210 a P 388 leukemii, SA 180 sarkomu (solidní a ascitická forma), B 16 melanomu, karcinomu prsu, Lewisova plicního karcinomu a karcinomu kolon 38. Prokázal také aktivitu proti humánním tumorům transplantovaným anthymickým nahým myším (melanom, prsní, plicní, prostatický a ovariální karcinom).

1. Farmakokinetické vlastnosti

• Resorpce. Epirubicin není resorbován v gastrointestinálním traktu. Protože jde o léčivo s mimořádným iritačním účinkem na tkáně, musí být podáváno nitrožilní cestou. Jako vhodné se ukázalo také intravezikální podání; po intravezikální aplikaci je průnik léku do systémového oběhu minimální.

• Distribuce. Epirubicin se ve velké míře a rozsáhle distribuuje do extravaskulárních kompartmentů po intravenózní aplikaci, jak je zřejmé z rychlého počátečního plazmatického poločasu a podle distribučního objemu v ustáleném stavu, který je 40 l/kg. Epirubicin i přes rozsáhlou distribuci v detekovatelném množství neproniká hematoencefalickou bariérou.

• Metabolismus. Epirubicin je metabolizován ve značném rozsahu, a to hlavně játry. Hlavním metabolitem je epirubicinol (13-OH epirubicin ), který prokazuje určitý stupeň protinádorového účinku a glukuronidy epirubicinu a epirubicinolu. Plazmatická hladina hlavního metabolitu je nižší než nezměněného léku. Do souvislosti s metabolity 4´-O- glukuroniodace se dává snížená toxicita epirubicinu na rozdíl od doxorubicinu.

• Vylučování. U nemocných s normální jaterní a ledvinovou funkcí je plazmatická hladina epirubicinu po intravenózním podání 60 až 150 mg/m², závislá na dávce probíhá v tříkompartmenovém sestupném modelu s pomalou konečnou fází (t _*ϒ) v průběhu 30 až 40 hodin. Terminální poločas epirubicinolu je podobný poločasu epirubicinu. Plazmatická clearance kolísá v rozsahu 0,9 až 1,4 l/ min. Eliminace epirubicinu probíhá hlavně v játrech: 38 % podané dávky se vyloučí do žluče ve formě epirubicinu (přibližně 19% ) epirubicinolu a ostatních metabolitů. Ve stejné době je 9 až 12% dávky vyloučeno do moče, také ve formě nezměněného léku a jeho metabolitů.

1. Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku

LD₅₀ epirubicinu je 29,3 mg/kg a 14,2 pro myši a pro potkany a přibližně 2,0 mg/kg pro psy. Toxické účinky po opakované podání byly zkoumány u myší, králíků a psů. Mezi hlavní cílové tkáně epirubicinu u shora uvedených živočišných druhů patří hematolymfopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a reprodukční orgány jak samčí, tak samičí. Pokud jde o srdce, akutní, subakutní a kardiotoxické studie naznačily, že epirubicin je kardiotoxický u všech laboratorně zkoumaných zvířat. U epirubicinu, tak jako jiných anthracyklinů a cytotoxických léků, byla zjištěna karcinogenita u potkanů. Epirubicin byl genotoxický ve většině prováděných testů in vitro a in vivo, byl toxický pro reprodukční orgány, embryotoxický u potkanů. Žádné malformace se nezjistily u krys ani králíků; avšak epirubicin jako jiné anthracykliny a cytotoxické látky musí být považován za potenciálně teratogenní lék. Studie na lokální toxicitu u myší a potkanů prokazují, že extravazální proniknutí léku způsobuje nekrotizaci tkáně. Studie na zvířatech naznačují, že epirubicin má lepší terapeutický index a nižší systémovou a kardiální toxicitu než doxorubicin.

6. reklama

nahoru

Příbalový létak (Příbalové informace a informace pro použití - PIL)




Příbalová informace - Rp

Informace pro použití - čtěte pozorně!

Název přípravku

FARMORUBICIN CS

kvalitativní a kvantitativní složení

Léčivá látka: epirubicini hydrochloridum 2 mg v 1 ml

Léková forma

Injekční roztok.

Popis přípravku: čirý červený roztok.

klinické údaje

Terapeutické indikace

Na terapii epirubicinem příznivě reaguje široké spektrum nádorových onemocnění, mezi nimi:

• karcinom prsu

• karcinom ovaria

• karcinom plic

• karcinom žaludku

• karcinom močového měchýře z přechodných buněk

• sarkomy měkkých tkání a kostí

• non-hodgkinský lymfom a Hodgkinova choroba

Epirubicin prokázal též protinádorový účinek u následujících tumorů:

• karcinom jícnu

• primární hepatocelulární karcinom

• karcinom pankreatu

• karcinom v oblasti hlavy a krku

• akutní leukémie a mnohočetný myelom

Dávkování a způsob podání

Epirubicin je cytotoxický lék, který je obvykle podáván pacientům trpícím maligním onemocněním intravenózně. Intravezikální podání je přínosné v léčbě povrchového karcinomu močového měchýře stejně jako profylaxe obnovení tumoru po transuretrální resekci.

Intravenózní podávání

Dávka se obvykle vypočítává na základě plochy tělesného povrchu (mg/m²). Dávkovací schéma podávání epirubicinu se může lišit podle jeho užití v rámci specifického léčebného režimu (jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami) nebo v závislosti na terapeutické indikaci (například u terapie karcinomu plic je epirubicin užíván ve vyšších dávkách než je běžně doporučováno).

Intravenózní podávání epirubicinu musí být velmi opatrné, je doporučena aplikace kanylou volně protékající infuzí fyziologického roztoku nebo 5% glukózy po dobu 3-5 minut. Tato technika má za cíl minimalizovat riziko vzniku trombózy a perivenózní extravazace, které vedou k těžké celulitidě, vezikaci a tkáňové nekróze. Přímé podání injekce se nedoporučuje vzhledem k riziku extravazace, které se může objevit, i když aspirací krve se přesvědčíme o správném umístění jehly (viz také Návod na použití přípravku).

Běžná dávka

V případě monoterapie je doporučovaná dávka pro epirubicin v jednom cyklu u dospělých 60-90 mg/m² tělesného povrchu. Za specifických okolností (například terapeutická indikace, stav nemocného, dostupnost podpůrných zdrojů) se mohou podávat vysoké dávky, tj. 120-135 mg/m². Celkovou dávku pro jeden cyklus lze podat najednou nebo rozdělenou ve 2-3 po sobě následujících dnech.

Za stavu normálního zotavení po lékem indukované toxické reakci (částečný útlum kostní dřeně a stomatitida), je možné každý léčebný cyklus opakovat po třech týdnech. Schéma podávání i dávky mohou být přizpůsobeny protokolu.

Vysoká dávka

Karcinom plic

Epirubicin jako monoterapie ve vysokém dávkovacím schématu při následujícím režimu:

Malobuněčný plicní karcinom (dříve neléčený): 120 mg/m² první den a v každém třetím týdnu. Nemalobuněčný karcinom plic (ze skvamozních buňěk a adenokarcinom, dříve neléčený): 135 mg/m² první den nebo 45 mg/m² první, druhý a třetí den v každém třetím týdnu.

Karcinom prsu

Dávka do 135 mg/m² jako monoterapie a 120 mg/m² v kombinaci každý 3-4 týden je doporučovaná jako účinná a dobře tolerovaná v léčbě karcinomu prsu.

V adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu s pozitivním nálezem lymfatických uzlin doporučená dávka kolísá v rozmezí 100 mg/m² až 120 mg/m² každý 3-4 týden.

U pacientů po těžké předcházející léčbě, u starých nemocných nebo při přítomnosti neoplastické infiltrace kostní dřeně, je doporučeno snížení dávek. Nízké dávky jsou sníženy na 60 -75 mg/m², vysoké dávky na 105 -120 mg/m² (viz také část Zvláštní upozornění). V případě užití epirubicinu v kombinaci s jiným cytotoxickým lékem s vysší toxicitou, by měla být doporučovaná dávka v cyklu přiměřeně redukovaná.

Střední postižení renálních funkcí nevyžaduje redukci dávky, protože při takovém postižení se vyloučené množství epirubicinu nemění. Naopak, pro převážné vylučování epirubicinu hepatobiliárním systémem je nutné dávkování snížit u pacientů se sníženou funkcí jater, a tím předejít zvýšení celkové toxicity. Schéma pro redukci dávek je v bodě Zvláštní upozornění.

S ohledem na skutečnost, že mimožilní průnik vede k těžkému lokálnímu toxickému poškození, je doporučena aplikace kanylou ve formě infúze s fyziologickým roztokem nebo 5% glukózou v trvání 3-5 minut (krátkodobá) nebo až do 30 minut (dlouhodobá). Je nutno předem si ověřit, že injekční jehla je správně zavedena do žíly.

Intravezikální podávání

K léčbě karcinomu močového měchýře z přechodných buněk je doporučena léčba: instilace 50 mg epirubicinu v 25-50 ml fyziologického roztoku 1x týdně po dobu 8 týdnů.V případě místní reakce (chemická cystitis) je doporučena redukce dávky na 30 mg.

V případě carcinoma-in-situ v závislosti na individuální toleranci může být dávka zvýšena až na 80 mg.

V profylaxi recidiv nádorů po transuretrální resekci (TUR) je doporučená dávka epirubicinu pro lokální intravezikální terapii superficiálních tumorů močového měchýře instilace 50 mg 1x týdně po dobu 4 týdnů s následovnou aplikací 1x za měsíc trvající 11 měsíců. Obecně platí, že instilát má být v měchýři ponechán po dobu 1 hodiny a po dobu instilace se má pánev nemocného otáčet tak, aby byl roztok v dostatečném kontaktu se sliznicí měchýře. K omezení nežádoucího naředění instilovaného roztoku močí, je třeba poučit nemocného, aby 12 hodin před výkonem nepil tekutiny.

Kontraindikace

Stavy, při nichž by pacienti neměli být léčeni nitrožilním epirubicinem jsou tyto:

• přecitlivělost na epirubicin nebo jiné anthracykliny či anthracendiony,

• výrazná přetrvávající myelosuprese nebo těžká stomatitida vyvolaná předchozí léčbou cytotoxickými látkami, nebo radioterapií,

• závažné arytmie, kardiální insuficience, prodělaný infarkt myokardu,

• předchozí léčba anthracykliny až do jejich maximální kumulativní dávky,

• přítomnost generalizované infekce,

• závažná porucha jaterních funkcí,

Kontraindikace intravezikálního podání:

• invazivní tumory, které penetrují stěnou měchýře,

• infekce močových cest,

• zánět močového měchýře,

• obtížné zavádění cévky (např. při masivních intravezikálních tumorech)

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Léčbu epirubicinem má provádět pouze lékař se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou. Zejména léčba vysokými dávkami vyžaduje zvláštní pozornost vzhledem k možným klinickým komplikacím, způsobeným myelosupresí. I přes to, že vysoké dávky epirubicinu byly podávány velkému počtu neléčených nemocných (pro jejich pokročilé onemocnění nebo v adjuvantní léčbě), způsobily jen takové nežádoucí účinky, které se nelišily od těch vzniklých po běžném dávkování s výjimkou stupně a závažnosti reversibilní neutropenie (< 500 neutrofilů/*L) pozorovaných u většiny nemocných. Jenom u několika z těchto nemocných byla nutná hospitalizace pro závažné infekční komplikace.

Při zahájení léčby epirubicinem je nutné pečlivé sledování základních laboratorních ukazatelů, stejně tak i kardiální funkce.

• Kompletní krevní obraz. Počet leukocytů, jejich diferenciál, množství červených krvinek a destiček musí být hodnoceno před a v průběhu každého léčebného cyklu. Leukopenie a neutropenie může být závažná (všeobecně těžší při vysokém dávkovacím schématu), nejnižšího poklesu ve většině případů je dosaženo mezi 10. a 14. dnem od začátku léčby; toto snížení však bývá přechodné s návratem k normálním hodnotám bílých krvinek, neutrofilů, většinou do 21 dní. Pečlivým hematologickým sledováním leukopenie lze předejít těžkým komplikacím vznikajícím po myelosupresi - superinfekci a/nebo krvácení, vyžadujícím intenzivní péči.

• Sledování kardiálních funkcí. Obecně známým rizikem léčby anthracykliny je rozvoj anthracycliny-indukované, kumulativní - na váze závislé kardiomyopatie, kumulativní dávka 900-1000 mg/m² může být zvýšena pouze s maximální opatrností při běžném i vysokém dávkovacím schématu v cyklu. Překročení této dávky vede ke značně vysokému riziku vzniku městnavé srdeční slabosti. Z tohoto důvodu je nutné vyšetřit kardiální funkce ještě před započetím léčby a pečlivě je sledovat během celé léčby, aby se minimalizovalo riziko těžkého kardiálního poškození. V průběhu léčby a po ukončení každého cyklu léčby epirubicinem je doporučeno ekg vyšetření. Změny na ekg ve smyslu zploštění nebo inverze T vlny, deprese S-T úseku nebo vznik arytmie jsou všeobecně považovány za projevy akutní, ale přechodné (reverzibilní) toxicity a není nutné z tohoto důvodu indikovat přerušení léčby. Přetrvávání snížené voltáže QRS a prodloužení systolického intervalu nad normální hranici je často spojováno s anthracykliny indukovanou kardiomyopatií. Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) na základě echokardiografického vyšetření nebo při radionukleotidové angiografii (MUGA) je nejpravděpodobnějším příznakem opožděné, kumulativní na dávce závislé kardiomyopatie. Výsledek vyšetření LVEF před zahájením léčby je možné využít ke sledování kardiální funkce v průběhu léčby epirubicinem. Všeobecně platí, že u nemocných s normální výchozí hodnotou LVEF (≥ 50 % ) je absolutní pokles o ≥ 10 % nebo pokles pod 50% prahové hodnoty projevem zhoršení srdeční funkce a pokračování léčby epirubicinem za těchto podmínek se musí pečlivě zvážit. Potenciální riziko vzniku kardiotoxicity stoupá u těch nemocných, kteří se podrobili předchozí nebo souběžné radioterapii v oblasti mediastina, nebo již byli léčeni jinými anthracykliny a/nebo antracendiony, nebo mají v anamnese kardiální onemocnění. K ustanovení maximální kumulativní dávky epirubicinu je třeba brát v úvahu podávání jakékoliv souběžné léčby s potenciálně kardiotoxickým účinkem.

• Sledování jaterních funkcí. Eliminace epirubicinu je převážně hepatobiliární cestou. V případě snížené funkce jater nebo obtížného odtoku žluči může dojít ke zpomalení eliminace léčiva s následnými závažnými toxickými účinky. Z toho důvodu je potřebné před zahájením léčby vyšetřit funkci jater (bilirubin AST, ALT, alkalická fosfatáza) a dle výsledku je potřebné snížit dávku epirubicinu. Obecně přijaté vodítko snížení dávek při porušené funkci jater u pacientů vychází z hladin bilirubinu v  séru:

Bilirubin v séru	Snížení dávky
1,2 - 3,0 mg/100 ml	o 50 %
3,1 - 5,0 mg/100 ml	o 75 %

• Extravazace. Extravazální podání epirubicinu v průběhu i.v. aplikace vede k těžkému postižení tkáně až k nekróze. Podávání injekce do malých žil, nebo opakovaná aplikace do stejného místa vede ke sklerotizaci cévy k minimalizaci rizika mimocévního podání a ujištění, že céva je průchodná, je doporučena aplikace epirubicinu kanylou volně tekoucí infuzí fyziologického roztoku po předchozím ujištění bezpečného umístnění jehly v žíle. V případě, že se objeví příznaky a známky extravazace v průběhu intravenózního podávání epirubicinu, infuze léku musí být okamžitě přerušena. Pro potřeby zvládnutí extravazace je nutné řídit se neprodleně pokyny ošetřujícího lékaře nebo zdravotnického zařízení.

• Epirubicin může potencovat toxicitu jiných cytotoxických léků. Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu zejména při užití léku ve vysokých dávkách.

• Jako jiné cytotoxické přípravky i epirubicin může vyvolat hyperurikémii jako následek extenzivního purinového katabolismu, který provází lékem vyvolanou lýzu nádorových buněk. Sledování hladiny kyseliny močové v krvi umožní včasné zahájení příslušné léčby.

• Epirubicin může způsobit červené zabarvení moče po dobu jednoho až dvou dní po podání. Pacienty je třeba upozornit, že se pro tuto skutečnost nemají znepokojovat.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Epirubicin se většinou podává v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami a přidružená toxicita může vzniknout zejména s ohledem na účinek v oblasti hematologické, gastrointestinální a při působení na kostní dřeň. Jestliže je součástí léčebných chemoterapeutických režimů, ve kterých se kombinují léčiva s podobnými farmakologickými účinky (tj. cytotoxický účinek), toxicita těchto léků se bude pravděpodobně sčítat. Tato aditivní toxicita musí být vzata v úvahu zvláště ve vztahu ke kostní dřeni. Současné podávání epirubicinu a jiných cytotoxických léčiv, které jsou potenciálně kardiotoxické (např. 5-fluorouracil a/nebo cyklofosfamid) stejně jako současné užívání jiných látek s účinkem kardiovaskulárním (například blokátorů kalciového kanálu) vyžaduje důkladné sledování srdečních funkcí během léčby.

Epirubicin se ve velké míře metabolizuje v játrech; jakékoliv současné podávání léků ovlivňujících jaterní funkce, může mít vliv na metabolizmus nebo farmakokinetiku epirubicinu a ve svém důsledku na jeho účinek a/nebo toxicitu.

Těhotenství a kojení

Experimentální údaje naznačují škodlivé působení léku na plod. Epirubicin nesmí být podáván těhotným nebo kojícím matkám. Ženy v reprodukčním věku, které musí podstoupit terapii epirubicinem, mají být informovány o potenciálním ohrožení plodu a měly by být upozorněny na to, že otěhotnění během léčby není žádoucí a že musí používat vhodnou antikoncepci.

Rovněž muži, léčení epirubicinem, mají být upozorněni na možné nepříznivé účinky léku na plodnost a na nutnost používání antikoncepce.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nepříznivé ovlivnění schopnosti řídit motorové vozidlo a/nebo obsluhovat stroje, které by souviselo s podáváním epirubicinu, nebylo pozorováno.

Nežádoucí účinky

• Hematologické účinky. Hlavním projevem hematologické toxicity epirubicinu je reverzibilní leukopenie a reversibilní trombocytopenie (viz také 4.4) které představují toxicitu, jež limituje dávku léku. Z bílých krvinek jsou to neutrofily, na které s největší signifikancí působí léčba epirubicinem. Leukopenie, vzhledem k závislosti na dávce, bývá nejtěžší po podání léku ve vysokém dávkovacím režimu a za těchto okolností je potřebná příslušná podpora kostní dřeně. Výskyt febrilní neutropenie během léčby je nutné považovat za závažný nepříznivých účinek, který může být následován septikémií a úmrtím. Při výskytu febrilní neutropenie by měla být podávána antibiotika intravenózně.

U pacientů, kteří byli současně léčeni epirubicinem v kombinaci s antineoplastickými látkami poškozujícími DNA, nebo u nichž tato intenzivní léčba předcházela léčbu epirubicinem, byl pozorován výskyt sekundární akutní myeloidní leukémie, s nebo bez pre-leukemické fáze. Tyto případy mohou mít krátké období latence.

• Kardiální účinky. U pacientů léčených epirubicinem se mohou objevit dva typy kardiotoxicity: akutní, převážně přechodný typ, který se projevuje hlavně formou arytmie a/nebo abnormálním nálezem na EKG a chronický typ, představovaný kardiomyopatií, která může vést ke vzniku městnavé srdeční slabosti (viz také Zvláštní upozornění). Množství studií potvrdilo, že riziko vzniku městnavé srdeční slabosti, při nepřítomnosti jiných kardiálních rizikových faktorů, postupně stoupá po dosažení kumulativní dávky 900 - 1000 mg/m². Závažnému kardiálnímu postižení lze předejít pravidelným sledováním kardiální funkce (převážně pomocí LVEF) v průběhu léčby epirubicinem; avšak epirubicinem indukovaná myokardiopatie se může projevit i po několika týdnech nebo měsících po přerušení léčby. Byl popsán i perikardiální výpotek.

• Gastrointestinální účinky. U pacientů, kteří jsou léčeni epirubicinem se může objevit mukositida v odstupu hodin nebo dní od zahájení léčby. Mucositida se projevuje jako stomatitida s bolestivými ohraničenými erozemi sliznice v oblasti jazyka v podjazykové oblasti. Bukální eroze, pokud jsou závažné, se mohou prohloubit až k extensivním ulceracím. U většiny nemocných tyto projevy vymizí do tří týdnů od počátku léčby. Může se objevit i hyperpigmentace ústní sliznice. V souvislosti s léčbou epirubicinem se objevují i jiné zažívací potíže jako nausea a zvracení, méně často bolesti břicha a průjmy.

• Dermatologické účinky. Často se objevuje alopecie u 60 - 90 % léčených; měli by být informováni o tom, že je obvykle reverzibilní a že během dvou až tří měsíců od ukončení terapie se růst všech vlasů opět obnoví. Jiné projevy nežádoucích účinků na kůži jsou zčervenání, urtika, (generalizovaná nebo v okolí žil, do kterých byl lék podán) hyperpigmentace (v oblasti nehtového lůžka, v průběhu žilní infúze nebo generalisovaná). Objevuje se zvýšená fotosenzitivita nebo hypersensitivita na ozáření.

• Účinky v místě aplikace injekce. Při mimožilní aplikaci vzniká lokální bolestivost, těžká celulitida a nekroza tkáně. Rovněž může vzniknout lokální flebitida nebo tromboflebitida a/nebo fleboskleróza. Riziko flebitidy nebo thromboflebitidy v místě aplikace injekce lze minimalizovat dodržováním postupu pro podávání léku, který je uveden v bodu 4.4.

• Ostatní nežádoucí účinky. Mezi ostatní méně časté nepříznivé účinky epirubicinu patří horečka a pocity mrazení. Léčba epirubicinem může být provázena amenorheou/azoospermií. Podávání epirubicinu vyvolává hyperurikémii, jež doprovází rychlý rozpad nádorových buněk (viz také Zvláštní upozornění).

Předávkování

Po velmi vysoké jednotlivé dávce epirubicinu se předpokládá akutní myokardiální degenerace do 24 hodin a těžká myelosuprese do 10-ti až 14-ti dnů. Léčba je symptomatická a podpůrná.

Farmakologické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatica

Farmakodynamické vlastnosti

Přestože je známo, že anthracykliny mají schopnost zasahovat do řady biochemických a biologických funkcí  eukaryotických buněk, přesný mechanismus cytotoxických a/nebo antiproliferativních účinků epirubicinu nebyl dosud plně vysvětlen. Studie buněčných struktur prokazují rychlý průnik do buňky, s vazbou převážně na její jádro. Na molekulární úrovni epirubicin tvoří komplex s DNA interkalací svých planárních prstenců mezi páry nukleotidových bazí. Důsledkem tohoto vsunutí je výrazné narušení syntézy nukleových kyselin (DNA a RNA) a syntézy proteinů. Navíc taková interakce DNA spouští štěpení DNA pomocí topoizomerázy-II, což vede k závažnému narušením terciární struktury DNA. Tak jak bylo pozorováno u doxorubicinu, také epirubicin se podílí na oxidačních a redukčních reakcích s generací vysoce reaktivních a toxických radikálů. Cytotoxicita a antiproliferativní účinnost epirubicinu může být výsledkem jmenovaných mechanizmů, ale mohou se při nich uplatňovat i jiné. Epirubicin prokázal aktivitu proti širokému spektru experimentálních nádorů včetně L 1210 a P 388 leukemii, SA 180 sarkomu (solidní a ascitická forma), B 16 melanomu, karcinomu prsu, Lewisova plicního karcinomu a karcinomu kolon 38. Prokázal také aktivitu proti humánním tumorům transplantovaným anthymickým nahým myším (melanom, prsní, plicní, prostatický a ovariální karcinom).

Farmakokinetické vlastnosti

• Resorpce. Epirubicin není resorbován v gastrointestinálním traktu. Protože jde o léčivo s mimořádným iritačním účinkem na tkáně, musí být podáváno nitrožilní cestou. Jako vhodné se ukázalo také intravezikální podání; po intravezikální aplikaci je průnik léku do systémového oběhu minimální.

• Distribuce. Epirubicin se ve velké míře a rozsáhle distribuuje do extravaskulárních kompartmentů po intravenózní aplikaci, jak je zřejmé z rychlého počátečního plazmatického poločasu a podle distribučního objemu v ustáleném stavu, který je 40 l/kg. Epirubicin i přes rozsáhlou distribuci v detekovatelném množství neproniká hematoencefalickou bariérou.

• Metabolismus. Epirubicin je metabolizován ve značném rozsahu, a to hlavně játry. Hlavním metabolitem je epirubicinol (13-OH epirubicin ), který prokazuje určitý stupeň protinádorového účinku a glukuronidy epirubicinu a epirubicinolu. Plazmatická hladina hlavního metabolitu je nižší než nezměněného léku. Do souvislosti s metabolity 4´-O- glukuroniodac se dává snížená toxicita epirubicinu na rozdíl od doxorubicinu.

• Vylučování. U nemocných s normální jaterní a ledvinovou funkcí je plazmatická hladina epirubicinu po intravenózním podání 60 až 150 mg/m², závislá na dávce probíhá v tříkompartmenovém sestupném modelu s pomalou konečnou fází (t _*ϒ) v průběhu 30 až 40 hodin. Terminální poločas epirubicinolu je podobný poločasu epirubicinu. Plazmatická clearance kolísá v rozsahu 0,9 až 1,4 l/ min. Eliminace epirubicinu probíhá hlavně v játrech: 38 % podané dávky se vyloučí do žluče ve formě epirubicinu (přibližně 19%) epirubicinolu a ostatních metabolitů. Ve stejné době je 9 až 12% dávky vyloučeno do moče, také ve formě nezměněného léku a jeho metabolitů.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

LD₅₀ epirubicinu je 29,3 mg/kg a 14,2 pro myši a pro potkany a přibližně 2,0 mg/kg pro psy. Toxické účinky po opakované podání byly zkoumány u myší, králíků a psů. Mezi hlavní cílové tkáně epirubicinu u shora uvedených živočišných druhů patří hematolymfopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a reprodukční orgány jak samčí, tak samičí. Pokud jde o srdce, akutní, subakutní a kardiotoxické studie naznačily, že epirubicin je kardiotoxický u všech laboratorně zkoumaných zvířat. U epirubicinu, tak jako jiných anthracyklinů a cytotoxických léků, byla zjištěna karcinogenita u potkanů. Epirubicin byl genotoxický ve většině prováděných testů in vitro a in vivo, byl toxický pro reprodukční orgány, embryotoxický u potkanů. Žádné malformace se nezjistily u krys ani králíků; avšak epirubicin jako jiné anthracykliny a cytotoxické látky musí být považován za potenciálně teratogenní lék. Studie na lokální toxicitu u myší a potkanů prokazují, že extravazální proniknutí léku způsobuje nekrotizaci tkáně. Studie na zvířatech naznačují, že epirubicin má lepší terapeutický index a nižší systémovou a kardiální toxicitu než doxorubicin.

Farmaceutické údaje

Seznam pomocných látek

Clorid sodný, kyselina chlorovodíková, voda na injekci.

Inkompatibilita

Je třeba zabránit kontaktu přípravku se zásaditými roztoky, protože to může vést k hydrolýze léku.

FARMORUBICIN by neměl být míchán s heparinem kvůli chemické inkompatibilitě, která může vést až k precipitaci při určitém poměru s lékem. FARMORUBICIN se může používat v kombinaci s jinými protinádorovými léky, ale není doporučeno mísit jej s jinými léky ve stejné stříkačce.

Doba použitelnosti