1

Příloha č.1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls136274/2012 a příloha

k sp.zn.sukls136381/2012

Příbalová informace: informace pro pacienta

Epanutin Parenteral

250 mg/5 ml

injekční roztok

(phenytoinum natricum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní

sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této

příbalové informaci.

-

Tento přípravek Vám mohl být podán jako jednorázová dávka ke kontrole záchvatu epilepsie.

V tomto případě pravděpodobně čtete tuto příbalovou informaci až poté, co Vám byl přípravek

podán. Váš lékař zvážil všechna rizika před podáním přípravku, ale okamžité podání léku

mohlo být významější než některá běžná opatření při podání přípravku. Přečtěte si je, prosím,

nyní, zvláště máte-li být tímto přípravkem léčen/a v budoucnu.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.

Co je přípravek Epanutin Parenteral a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epanutin Parenteral používat

3.

Jak se přípravek Epanutin Parenteral používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Epanutin Parenteral uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Epanutin Parenteral a k čemu se používá

Epanutin Parenteral je injekční roztok obsahující léčivou látku fenytoin. Patří do skupiny léků

nazývaných antikonvulziva.

Přípravek Epanutin Parenteral se používá k léčbě status epilepticus – závažných epileptických

záchvatů. Rovněž se používá k prevenci a léčbě záchvatů vyskytujících se během neurochirurgického

výkonu nebo po něm a/nebo těžkého poranění hlavy.

Přípravek Epanutin Parenteral se dále používá k léčbě migrény, neuralgie trigeminu (bolest

trojklanného nervu) a některých psychóz, k léčbě srdečních arytmií, k léčbě otravy digitalisem

a následné léčbě po infarktu myokardu.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epanutin Parenteral používat

Nepoužívejte přípravek Epanutin Parenteral:

-

jestliže jste alergický/á na fenytoin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6).

2

-

jestliže trpíte poruchou srdečního rytmu, např. snížením srdeční frekvence (sinusovou

bradykardií), srdeční blokádou (sinoatriální blok nebo AV blok 2. a 3. stupně) nebo Adams-

Stokesovým syndromem.

Upozornění a opatření

Léčivé přípravky nemusí být vhodné pro každého. Váš lékař si musí být vědom, dříve než Vám

přípravek Epanutin Parenteral podá, že proděláváte, nebo jste prodělal/a v minulosti některý z

následujících stavů:

-

nízký krevní tlak nebo srdeční selhání,

-

onemocnění jater, protože může být potřeba upravit dávku přípravku,

-

cukrovka,

-

porfyrie (dědičné onemocnění postihující biosyntézu hemoglobinu),

-

poruchy srdečního rytmu (přípravek Epanutin Parenteral pomáhá léčit některé poruchy

srdečního rytmu, ale některé může zhoršovat).

Kostní poruchy

Byly hlášeny případy kostních poruch včetně osteopenie (prořídnutí kostní tkáně), osteoporózy

(řídnutí kostí) a zlomenin. Pokud jste dlouhodobě léčen/a antiepileptiky, nebo pokud Vám v minulosti

byla diagnostikována osteoporóza, nebo pokud užíváte steroidy, poraďte se se svým lékařem nebo

lékárníkem.

Závažné účinky na kůži

Po použití přípravku Epanutin Parenteral byly hlášeny potenciálně život ohrožující kožní vyrážky

(Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza), projevující se zpočátku jako červené

terčovité skvrny nebo kruhovité fleky na kůži trupu často s puchýřem ve svém středu. Další příznaky,

po kterých je třeba pátrat, zahrnují vředy v ústech, v krku, v nose, na genitáliích (zevních pohlavních

orgánech) a zánět spojivek (červené a oteklé oči). Tyto potencionálně život ohrožující kožní vyrážky

jsou často doprovázeny příznaky podobnými chřipkovému onemocnění. Vyrážka může přejít

v rozsáhlé puchýře nebo olupování kůže. Pokud se u Vás po použití přípravku Epanutin Parenteral

vyskytne Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza, nesmí být léčba

přípravkem Epanutin Parenteral nikdy znovu zahájena. Pokud se u Vás objeví vyrážka nebo tyto

kožní příznaky, vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc a informujte lékaře, že užíváte tento

léčivý přípravek.

Sebevražedné myšlenky

Někteří z pacientů léčených antiepileptiky jako je Epanutin Parenteral trpělo představami, že si ublíží

či vezmou život. Jestliže kdykoliv pocítíte stejné myšlenky, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Další léčivé přípravky a přípravek Epanutin Parenteral

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval/a nebo které možná budete užívat. Některé léky mohou ovlivňovat účinek přípravku Epanutin

Parenteral, nebo přípravek Epanutin Parenteral může snižovat účinnost jiných, souběžně užívaných

léků. Tyto zahrnují:

-

léky k léčbě onemocnění srdce a poruch krevního oběhu (dikumarol, amiodaron, reserpin,

digitoxin, furosemid, chinidin, nikardipin, nimodipin, verapamil a blokátory kalciového kanálu

- např. diltiazem, tiklopidin a nifedipin).

-

léky k léčbě epilepsie (karbamazepin, lamotrigin, fenobarbital, valproát sodný, kyselina

valproová, felbamát, sukcinimidy a vigabatrin)

-

léky k léčbě plísňových onemocnění (např. amfotericin B, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol

a mikonazol)

-

léky k léčbě tuberkulózy a dalších infekcí (chloramfenikol, erytromycin, isoniazid, rifampicin,

prazichantel, tetracyklin, sulfonamidy, doxycyklin, ciprofloxacin)

3

-

léky k léčbě žaludečních vředů (omeprazol, sukralfát a léky ze skupiny antagonistů H2 - např.

cimetidin, a některá antacida)

-

léky k léčbě astmatu a zánětu průdušek (theofylin)

-

léky k léčbě bolesti a zánětu (azapropazon, fenylbutazon, salicyláty - např. kyselina

acetylsalicylová a steroidy)

-

léky k léčbě nespavosti, deprese a psychotických poruch (chlordiazepoxid, klozapin, diazepam,

disulfiram, fluoxetin, methylfenidát, paroxetin, fenothiaziny, trazodon, tricyklická

antidepresiva, fluvoxamin, sertralin a viloxazin)

-

léky k léčbě cukrovky (chlorpropamid, glyburid, tolbutamid)

-

léky k léčbě nízké hladiny cukru v krvi (diazoxid)

-

některé hormonální substituční terapie (estrogeny) a hormonální antikoncepce

-

léky používané při transplantacích (cyklosporin)

-

léky k léčbě nádorových onemocnění

-

léky proti srážlivosti krve

-

léky k uvolnění svalů před operačním zákrokem (neuromuskulární blokátory), některá

anestetika (halotan) a methadon

-

některé přípravky dostupné bez lékařského předpisu (kyselina listová, theofylin, vitamín D)

Váš lékář Vám bude provádět krevní testy, aby zjistil, zda další užívané léky ovlivňují účinek

přípravku Epanutin Parenteral.

Během léčby přípravkem Epanutin Parenteral nesmíte užívat bylinný přípravek s obsahem třezalky

tečkované (Hypericum perforatum). Poraďte se se svým lékařem.

Přípravek Epanutin Parenteral může ovlivňovat výsledky krevních testů.

Přípravek Epanutin Parenteral s jídlem a pitím

Během léčby přípravkem Epanutin Parenteral nepožívejte alkohol.

Těhotenství, kojení a fertilita

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než Vám bude tento přípravek podán.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Epanutin Parenteral může způsobovat závrať nebo ospalost, zvláště na začátku léčby.

Zaznamenáte-li tyto příznaky, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Epanutin Parenteral obsahuje ethanol (alkohol), propylenglykol a sodík.

3.

Jak se přípravek Epanutin Parenteral používá

Tento přípravek Vám bude podán v nemocnici/ambulanci.

Přípravek Vám bude podán do velké žíly (intravenózně) nebo do svalu (intramuskulárně). Před

podáním do žíly bude přípravek naředěn.

Velikost dávky, která Vám bude podána je stanovena Vaším lékařem.

Dospělí

Status epilepticus (závažný epileptický záchvat)

U dospělých se nárazová dávka 10 – 15 mg/kg podává pomalu intravenózně rychlostí maximálně 50

mg/minutu. Po nárazové dávce musí následovat udržovací dávka 100 mg perorálně (ústy) nebo

intravenózně každých 6 – 8 hodin.

4

Pokud tato dávka nezastaví Váš záchvat, bude rozhodnuto o jiné léčbě.

Srdeční arytmie

Dávka 3,5 – 5 mg/kg tělesné váhy podaná intravenózně, která se v případě potřeby opakuje. Obvykle

postačuje celková denní dávka 700 – 1000 mg.

Neurochirurgie

Dávka 100 - 200 mg (2 – 4 ml) intramuskulárně přibližně ve 4hodinových intervalech během operace.

V tomto dávkování se pokračuje 2-3 dny v pooperačním období. Monitorování sérových hladin léku

pomáhá zabránit poklesu hladin pod terapeutické rozmezí. Toto dávkování je možné snížit na

udržovací dávku 300 mg denně, podle krevních hladin.

Použití u starších pacientů

Váš lékař Vám nemusí snižovat dávku, ale u starších pacientů se častěji se mohou vyskytnou

nežádoucí účinky.

Použití u dětí

Není třeba upravovat dávku, ale vzhledem k tomu, že děti odbourávají přípravek rychleji než dospělí,

může být nutný jiný počet dávek nebo čas jejich podání.

Novorozenci a malé děti

Nárazová dávka 15 – 20 mg/kg. Podání musí probíhat pomalu, intravenózně rychlostí maximálně 1-3

mg/kg/min. Vstřebávání přípravku u novorozenců a dětí je spolehlivější po intravenózním podání než

po perorálním podání.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Epanutin Parenteral, než mělo být

Předávkování přípravkem Epanutin Parenteral může být nebezpečné. Pokud se domníváte, že Vám

bylo podáno více přípravku, ihned kontaktujte svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka nebo zdravotní sestry.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Pokud po podání tohoto přípravku zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků, sdělte to

neprodleně svému lékaři.

•

Náhlá dušnost, obtížné dýchání, otok očních víček, obličeje nebo jazyka, vyrážka nebo

svědění (celého těla).

•

Pokud zaznamenáte podráždění v místě podání přípravku. Může být mírné ale i závažné.

•

Pokud se u Vás rozvine závažná kožní vyrážka s puchýři (může postihnout jazyk a ústa). Toto

mohou být příznaky závažných kožních stavů známých jako Stevens-Johnsonův syndrom

nebo toxická epidermální nekrolýzy (TEN). Váš lékař okamžitě ukončí léčbu.

•

Pokud zaznamenáte tvorbu modřin, máte horečku a jste bledý/á nebo Vás bolí v krku. Toto

mohou být příznaky krevních poruch, včetně snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek

a krevních destiček. Váš lékař Vám bude pravidelně vyšetřovat krev.

•

Kožní vyrážka a horečka s otokem uzlin, zvláště v prvních 2 měsících léčby, protože to

mohou být příznaky reakce z přecitlivělosti. Pokud jsou závažné, a zároveň zaznamenáváte

bolest a zánět kloubů, může jít o onemocnění zvané systémový lupus erythematodes.

•

Pokud máte stavy zmatenosti nebo těžkou mentální poruchu, protože to může znamenat, že

máte v krvi příliš velké množství léčivé látky. V těchto případech může vzácně dojít i

5

k nevratnému poškození mozku. Váš lékař Vám bude pravidelně vyšetřovat krev, aby zjistil

množství léčivé látky v krvi a může změnit dávku, kterou budete užívat.

Další nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout:

•

Účinky na nervový systém: neobvyklé pohyby očí, nestabilita, nekontrolovatelné pohyby,

třes, nekoordinované pohyby, nezřetelná řeč, zmatenost, pocity píchání a pálení, snížená

citlivost, ospalost, závrať, porucha rovnováhy, nespavost, nervozita, svalové záškuby, bolest

hlavy a porucha chuti.

•

Účinky na kůži: kožní vyrážka, zahrnující i formu podobnou mírným spalničkám.

•

Účinky na žaludek a střeva: pocit na zvracení, zvracení, zácpa.

•

Účinky na krev a lymfatický systém: otok lymfatických uzlin.

•

Účinky na játra a ledviny: zánět jater, porucha jater (projevuje se zežloutnutím kůže a bělma

očí).

•

Účinky na ruce, obličej a tělo: změny na rukách projevující se obtížným protažením prstů,

změny v obličeji, zvětšení rtů nebo dásní, změny v ochlupení těla i obličeje.

•

Účinky na výsledky testů: zvýšená hladina cukru v krvi, snížená hladina vápníku, kyseliny

listové nebo vitamínu D v krvi.

•

Účinky na imunitní systém: snížená obranyschopnost organizmu, zánět žil.

•

Účinky na srdce a krevní oběh: nízký krevní tlak. Pokud Vám byl přípravek podán do žíly

příliš rychle, může vám poklesnout tlak a můžete zaznamenat poruchy srdce.

•

Účinky v místě vpichu: podráždění, zánět, otok, změna barvy kůže, bolest.

Rovněž byly hlášeny případy kostních poruch včetně osteopenie (prořídnutí kostní tkáně),

osteoporózy (řídnutí kostí) a zlomenin. Pokud jste dlouhodobě léčen/a antiepileptiky, nebo pokud

Vám v minulosti byla diagnostikována osteoporóza, nebo pokud užíváte steroidy, poraďte se se svým

lékařem nebo lékárníkem.

Velmi vzácně byly hlášeny potenciálně život ohrožující kožní vyrážky (Stevens-Johnsonův syndrom a

toxická epidermální nekrolýza) (viz bod 2).

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Epanutin Parenteral uchovávat

Uchovávání přípravku Epanutin Parenteral není Váší zodpovědností.

Lékárník zajistí, aby přípravek byl uchováván při teplotě do 25°C a nebyl používán po uplynutí doby

použitelnosti uvedené na štítku nebo krabičce. Lékárník rovněž zajistí, aby byl přípravek uchováván

v původním obalu.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Epanutin Parenteral obsahuje

- Léčivou látkou je phenytoinum natricum 250 mg v 5 ml sterilního roztoku.

- Pomocnými látkami jsou hydroxid sodný, propylenglykol, ethanol 96% a voda na injekci.

Jak přípravek Epanutin Parenteral vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek je dodáván v ampulkách z bezbarvého skla v krabičce.

6

Velikost balení: 5 ampulek po 5 ml

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika

Výrobce

Actavis Italy S.p.A.., Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano (Mi), Itálie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

19.9.2012

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití

Léčivé přípravky k parenterálnímu použití se musí před podáním vizuálně prohlédnout, zda

neobsahují částice a zda nedošlo ke změně zbarvení, a to kdykoliv to umožňuje roztok a obal.

Nenaředěnou formu léku i infuzní směs je možné použít, pokud nejsou zamlžené nebo neprecipitují.

Zředěná infuzní směs (fenytoin a fyziologický roztok) se nesmí uchovávat v chladu. Pokud se

nezředěný parenterální fenytoin ponechá v chladu nebo zmrzne, může se vytvořit precipitát. K jeho

opětovnému rozpuštění by mělo dojít poté, co se lék ponechá při pokojové teplotě. V tomto případě je

přípravek opět vhodný k používání. Může se vytvořit žlutavé zbarvení, to však nemá žádný účinek na

sílu roztoku.

Dávkování a způsob podání

Pro optimální úpravu dávkování je nezbytné monitorování sérové hladiny fenytoinu.

K optimální kontrole bez klinických známek toxicity dochází nejčastěji při sérových hladinách mezi

10 a 20 μg/ml.

Parenterálně se fenytoin může podávat pomalu intravenózně (i.v.) jako bolus nebo jako i.v. infúze.

Kvůli riziku lokální toxicity se fenytoin i.v. podává přímo do velké periferní nebo centrální žíly přes

katetr s velkým průměrem. Před podáním je nutné průchodnost i.v. katetru prověřit výplachem

sterilním fyziologickým roztokem. Po každé injekci fenytoinu je nutné stejný katetr propláchnout

sterilním fyziologickým roztokem, k zabránění lokálního podráždění žíly, vzhledem k zásaditosti

roztoku (viz SPC, bod 4.4 Zvláštní opatření pro použití, Lokální toxicita).

Podání bolusu: parenterální bolus fenytoinu se aplikuje pomalu, u dospělých pacientů rychlostí

maximálně 50 mg/min, do velké žíly, silnou jehlou nebo nitrožilní kanylou. Před a po každé

intravenózní injekcí fenytoinu je třeba propláchnout zavedenou jehlu (kanylu) fyziologickým

roztokem, aby se zabránilo lokálnímu podráždění žíly (roztok fenytoinu je alkalický).

Podání v infúzi: pro infuzní podání se fenytoin naředí v 50-100 ml fyziologického roztoku na

konečnou koncentraci fenytoinu, maximálně 10 mg/ml. Podávání se zahajuje bezprostředně po

přípravě směsi a musí být dokončeno do 1 hodiny (infuzní směs se nesmí nechat v chladu). Použije se

in-line filtr (0,22 – 0,50 mikronů). Před a po každé intravenózní injekcí fenytoinu je třeba

propláchnout zavedenou jehlu (kanylu) fyziologickým roztokem, aby se zabránilo lokálnímu

podráždění žíly, (roztok fenytoinu je alkalický).

Rychlost podávání u dospělých pacientů nesmí překročit 50 mg/min intravenózně a u

novorozenců a dětí nesmí být vyšší než 1-3/mg/kg/min. Existuje relativně úzké rozmezí mezi

7

plným terapeutickým účinkem a minimálními toxickými dávkami tohoto léku (viz SPC, bod 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití – Obecné).

V případech, kdy je třeba podat přípravek intramuskulárně (tj. pooperačně u komatózních pacientů),

musí být i.m. podaná dávka dostatečná, aby se udržely sérové hladiny fenytoinu v terapeutickém

rozmezí. Tam, kde se po i.m. podávání pokračuje perorálně, musí se následné perorální dávkování

upravit tak, aby kompenzovalo pomalou a dlouhodobou i.m. absorpci a nevyvolaly se tak toxické

projevy. K zabránění kumulace léku jeho absorpcí ze svalových depot se doporučuje, aby v prvním

týdnu převedení na perorální fenytoin byla perorální dávka snížena na polovinu původní dávky (jednu

třetinu i.m. dávky).

Status epilepticus: u dospělých pacientů se nárazová dávka 10 – 15 mg/kg podává pomalu

intravenózně rychlostí maximálně 50 mg/minutu (to vyžaduje u 70 kg pacienta dobu přibližně 20

minut). Po nárazové dávce musí následovat udržovací dávka 100 mg per os nebo intravenózně

každých 6 – 8 hodin.

Absorpce fenytoinu u novorozenců a dětí může být po perorálním podání nespolehlivá. Nárazová

dávka 15 – 20 mg/kg fenytoinu intravenózně obvykle vede k sérovým koncentracím fenytoinu

v obecně přijatelném terapeutickém rozmezí (10 – 20 μg/ml). Lék se musí podávat pomalu

intravenózně rychlostí maximálně 1-3 mg/kg/min.

Nezbytné je trvalé sledování elektrokardiogramu a krevního tlaku. Pacient musí být sledován

z hlediska výskytu známek dechové deprese. Při použití fenytoinu v léčbě status epilepticus a pro

následné stanovení udržovacích dávek se doporučuje monitorování sérových hladin fenytoinu.

Vzhledem k nutnosti pomalého podávání fenytoinu jsou obvykle potřebná i další terapeutická opatření

k dosažení rychlé úpravy záchvatů, jako je současné podání nitrožilního benzodiazepinu (diazepamu)

nebo nitrožilního krátkodobě účinkujícího barbiturátu. Pokud podání parenterálního fenytoinu nevede

k ukončení záchvatů, je nutné zvážit použití dalších antikonvulziv, intravenózních barbiturátů,

celkové anestézie nebo jiných vhodných opatření.

Pro léčbu status epilepticus se nesmí přípravek podat intramuskulárně, protože dosažení maximálních

sérových hladin může trvat až 24 hodin (viz SPC, bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití –

Obecné).

Neurochirurgie: profylaktické dávkování je 100 až 200 mg (2 – 4 ml) i.m. přibližně ve 4hodinových

intervalech během operace. V tomto dávkování se pokračuje i v pooperačním období. Pokud je třeba

podávat přípravek intramuskulárně po předchozí stabilizaci pacienta perorální léčbou, je nezbytné

provést kompenzační úpravu dávkování, aby byly udrženy terapeutické sérové hladiny. Při i.m.

podávání se musí lék podat hluboko intramuskulárně. K udržení terapeutických hladin se podává i.m.

dávka o 50% vyšší, než je dávka perorální. Pokud se pacient vrací k perorálnímu podávání léku, dávka

se na 1 týden sníží na 50% původní perorální dávky, aby se zabránilo vzniku nadměrných sérových

hladin při přetrvávajícím uvolňování fenytoinu z místa aplikace injekce.

Pokud je nezbytné podávat i.m. fenytoin déle než 1 týden, měly by být vyzkoušeny alternativní cesty

podávání, např. žaludeční sondou. Při období kratším než 1 týden musí pacient převedený zpět z i.m.

podávání léku dostávat polovinu původní perorální dávky stejně dlouho, jako trvalo i.m. podávání

fenytoinu. Monitorování sérových hladin léku pomáhá zabránit poklesu hladin pod terapeutické

rozmezí. Sledování sérových hladin léku je obzvláště užitečné při podezření na možné lékové

interakce.

Srdeční arytmie: dávka 3,5 – 5 mg/kg tělesné váhy, která se v případě potřeby opakuje. Obvykle

postačuje celková denní dávka 700 – 1000 mg. Pokud při plazmatických hladinách 20 μg/ml není

dosaženo příznivé reakce, pak není pravděpodobné, že by vyšší hladiny měly ještě nějaký účinek.

Přednost se dává pomalému podávání rychlostí 30 – 50 mg/min.

8

1

Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls136274/2012 a příloha

k sp.zn.sukls136381/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epanutin Parenteral

250 mg/5 ml

injekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 5ml lahvička obsahuje phenytoinum natricum 250 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: ethanol, propylenglykol

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Popis přípravku: čirý bezbarvý roztok

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Fenytoin je indikován ke kontrole status epilepticus tonicko-klonického typu (grand mal) a k prevenci

a léčbě záchvatů vyskytujících se během neurochirurgického výkonu nebo po něm a/nebo těžkého

poranění hlavy.

Fenytoin se rovněž používá v léčbě migrény, neuralgie trigeminu a některých psychóz.

Používá se rovněž v léčbě srdečních arytmií, intoxikace digitalisem a k následné léčbě po infarktu

myokardu.

4.2

Dávkování a způsob podání

Všeobecně:

Fenytoin injekční roztok obsahuje galenickou formu sodné soli fenytoinu.

Pro optimální úpravu dávkování je nezbytné monitorování sérové hladiny fenytoinu.

K optimální kontrole bez klinických známek toxicity dochází nejčastěji při sérových hladinách mezi

10 a 20 μg/ml.

Parenterálně se fenytoin může podávat pomalu intravenózně (i.v.) jako bolus nebo jako i.v. infúze.

Kvůli riziku lokální toxicity se fenytoin i.v. podává přímo do velké periferní nebo centrální žíly přes

katetr s velkým průměrem. Před podáním je nutné průchodnost i.v. katetru prověřit výplachem

sterilním fyziologickým roztokem. Po každé injekci fenytoinu je nutné stejný katetr propláchnout

2

sterilním fyziologickým roztokem, k zabránění lokálního podráždění žíly, vzhledem k zásaditosti

roztoku (viz bod 4.4 Zvláštní opatření pro použití, Lokální toxicita).

Podání bolusu: parenterální bolus fenytoinu se aplikuje pomalu, u dospělých pacientů rychlostí

maximálně 50 mg/min, do velké žíly, silnou jehlou nebo nitrožilní kanylou. Před a po každé

intravenózní injekcí fenytoinu je třeba propláchnout zavedenou jehlu (kanylu) fyziologickým

roztokem, aby se zabránilo lokálnímu podráždění žíly (roztok fenytoinu je alkalický).

Podání v infúzi: pro infúzní podání se fenytoin naředí v 50-100 ml fyziologického roztoku na

konečnou koncentraci fenytoinu, maximálně 10 mg/ml. Podávání se zahajuje bezprostředně po

přípravě směsi a musí být dokončeno do 1 hodiny (infúzní směs se nesmí nechat v chladu). Použije se

in-line filtr (0,22 – 0,50 mikronů). Před a po každé intravenózní injekcí fenytoinu je třeba

propláchnout zavedenou jehlu (kanylu) fyziologickým roztokem, aby se zabránilo lokálnímu

podráždění žíly, (roztok fenytoinu je alkalický).

Rychlost podávání u dospělých pacientů nesmí překročit 50 mg/min intravenózně a u

novorozenců a dětí nesmí být vyšší než 1-3/mg/kg/min. Existuje relativně úzké rozmezí mezi

plným terapeutickým účinkem a minimálními toxickými dávkami tohoto léku (viz bod 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití – Obecné).

V případech, kdy je třeba podat přípravek intramuskulárně (tj. pooperačně u komatózních pacientů),

musí být i.m. podaná dávka dostatečná, aby se udržely sérové hladiny fenytoinu v terapeutickém

rozmezí. Tam, kde se po i.m. podávání pokračuje perorálně, musí se následné perorální dávkování

upravit tak, aby kompenzovalo pomalou a dlouhodobou i.m. absorpci a nevyvolaly se tak toxické

projevy. K zabránění kumulace léku jeho absorpcí ze svalových depot se doporučuje, aby v prvním

týdnu převedení na perorální fenytoin byla perorální dávka snížena na polovinu původní dávky (jednu

třetinu i.m. dávky).

Status epilepticus: u dospělých pacientů se nárazová dávka 10 – 15 mg/kg podává pomalu

intravenózně rychlostí maximálně 50 mg/minutu (to vyžaduje u 70 kg pacienta dobu přibližně 20

minut). Po nárazové dávce musí následovat udržovací dávka 100 mg per os nebo intravenózně

každých 6 – 8 hodin.

Absorpce fenytoinu u novorozenců a dětí může být po perorálním podání nespolehlivá. Nárazová

dávka 15 – 20 mg/kg fenytoinu intravenózně obvykle vede k sérovým koncentracím fenytoinu

v obecně přijatelném terapeutickém rozmezí (10 – 20 μg/ml). Lék se musí podávat pomalu

intravenózně rychlostí maximálně 1-3 mg/kg/min.

Nezbytné je trvalé sledování elektrokardiogramu a krevního tlaku. Pacient musí být sledován

z hlediska výskytu známek dechové deprese. Při použití fenytoinu v léčbě status epilepticus a pro

následné stanovení udržovacích dávek se doporučuje monitorování sérových hladin fenytoinu.

Vzhledem k nutnosti pomalého podávání fenytoinu jsou obvykle potřebná i další terapeutická opatření

k dosažení rychlé úpravy záchvatů, jako je současné podání nitrožilního benzodiazepinu (diazepamu)

nebo nitrožilního krátkodobě účinkujícího barbiturátu. Pokud podání parenterálního fenytoinu nevede

k ukončení záchvatů, je nutné zvážit použití dalších antikonvulziv, intravenózních barbiturátů, celkové

anestézie nebo jiných vhodných opatření.

Pro léčbu status epilepticus se nesmí přípravek podat intramuskulárně, protože dosažení maximálních

sérových hladin může trvat až 24 hodin (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití –

Obecné).

Neurochirurgie: profylaktické dávkování je 100 až 200 mg (2 – 4 ml) i.m. přibližně ve 4hodinových

intervalech během operace. V tomto dávkování se pokračuje i v pooperačním období. Pokud je třeba

podávat přípravek intramuskulárně po předchozí stabilizaci pacienta perorální léčbou, je nezbytné

3

provést kompenzační úpravu dávkování, aby byly udrženy terapeutické sérové hladiny. Při i.m.

podávání se musí lék podat hluboko intramuskulárně. K udržení terapeutických hladin se podává i.m.

dávka o 50% vyšší, než je dávka perorální. Pokud se pacient vrací k perorálnímu podávání léku, dávka

se na 1 týden sníží na 50% původní perorální dávky, aby se zabránilo vzniku nadměrných sérových

hladin při přetrvávajícím uvolňování fenytoinu z místa aplikace injekce.

Pokud je nezbytné podávat i.m. fenytoin déle než 1 týden, měly by být vyzkoušeny alternativní cesty

podávání, např. žaludeční sondou. Při období kratším než 1 týden musí pacient převedený zpět z i.m.

podávání léku dostávat polovinu původní perorální dávky stejně dlouho, jako trvalo i.m. podávání

fenytoinu. Monitorování sérových hladin léku pomáhá zabránit poklesu hladin pod terapeutické

rozmezí. Sledování sérových hladin léku je obzvláště užitečné při podezření na možné lékové

interakce.

Srdeční arytmie: dávka 3,5 – 5 mg/kg tělesné váhy, která se v případě potřeby opakuje. Obvykle

postačuje celková denní dávka 700 – 1000 mg. Pokud při plazmatických hladinách 20 μg/ml není

dosaženo příznivé reakce, pak není pravděpodobné, že by vyšší hladiny měly ještě nějaký účinek.

Přednost se dává pomalému podávání rychlostí 30 – 50 mg/min.

4.3

Kontraindikace

Fenytoin je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na fenytoin nebo pomocné látky či na jiné

hydantoináty.

Vzhledem ke svému účinku na komorovou automacii je fenytoin kontraindikován při sinusové

bradykardii, sinoatriálním bloku, AV bloku 2. a 3. stupně a u pacientů s Adams-Stokesovým

syndromem.

4.4.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Fenytoin není účinný u absencí (petit mal). Pokud jsou přítomny tonicko-klonické (grand mal)

záchvaty i absence (petit mal), je potřeba zavést kombinovanou medikamentózní léčbu.

Fenytoin není indikován u záchvatů při hypoglykémii nebo záchvatů z jiných metabolických příčin.

V těchto případech je zapotřebí provést příslušná diagnostická vyšetření.

Nejvýznačnějšími příznaky toxicity spojené s intravenózním podáním tohoto léku jsou

kardiovaskulární kolaps nebo deprese centrálního nervového systému. Při rychlém intravenózním

podání léku dochází k hypotenzi. Rychlost podávání je velmi důležitá a nesmí být vyšší než 50 mg za

minutu u dospělých pacientů a 1 – 3 mg/kg/minutu u novorozenců a dětí. Při této rychlosti by měly být

projevy toxicity minimalizovány.

K hypotenzi obvykle dochází při intravenózním podávání léku. U pacientů s hypotenzí a závažnou

myokardiální insuficiencí musí být fenytoin podáván s opatrností.

Při léčbě status epilepticus se nedoporučuje intramuskulární podávání fenytoinu, protože nelze

obvyklými dávkami rychle dosáhnout terapeutických sérových hladin. V léčbě status epilepticus se

vzhledem k opožděné absorpci fenytoinu při intramuskulárním podávání dává přednost

intravenóznímu podávání.

Antiepileptika nesmějí být náhle vysazena vzhledem k možnosti zvýšení frekvence záchvatů včetně

status epilepticus. Pokud je podle posouzení lékaře nutné snížení dávky, vysazení léku nebo jeho

výměna za jiné antiepileptikum, pak se to musí provést postupně. Nicméně v případě alergické reakce

nebo reakce z přecitlivělosti může být nezbytné daný lék rychle vyměnit za lék jiný. V tomto případě

nesmí být náhradní lék ze skupiny hydantoinátů.

4

U malého procenta osob léčených fenytoinem byla prokázána pomalá metabolizace léku. Pomalý

metabolismus může být způsoben omezenou dostupností enzymu a chyběním indukce. Tento jev je

zřejmě geneticky podmíněný (polymorfismus).

Akutní požití alkoholu může zvýšit sérové hladiny fenytoinu, avšak chronické požívání alkoholu může

jeho sérové hladiny snižovat.

Několik jednotlivých kazuistik ukazuje na to, že u černošské populace může docházet ke zvýšenému, i

když dosud stále vzácnému, výskytu reakcí z přecitlivělosti projevujícími se vyrážkou a

hepatotoxicitou.

Sebevraždy

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky,

představy nebo chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií

s antiepileptiky ukazuje na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanizmus

tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u fenytoinu.

Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena

vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě

výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Syndrom přecitlivělosti na antiepileptika

Syndrom přecitlivělosti na antiepileptika (AHS) je vzácný multiorgánový syndrom vyvolaný léčivým

přípravkem, který může potenciálně vyústit v úmrtí a vyskytl se u některých pacientů léčených

antiepileptiky. Charakteristické příznaky jsou horečka, vyrážka, lymfadenopatie a jiné multiorgánové

patologie, často jaterní. Mechanizmus zatím není objasněn. Interval mezi první expozicí léku a

příznaky je obvykle 2-4 týdny, ale byl hlášen i u jednotlivců užívajících antiepileptika po dobu 3

měsíců i déle. Léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) představuje závažnou

reakci z přecitlivělosti na podání léku, charakterizovanou kožní vyrážkou, horečkou, zvětšením

lymfatických uzlin, nebo postižením vnitřních orgánů. U pacientů užívajících fenytoin byly případy

této reakce (DRESS) zaznamenány.

Mezi pacienty s vyšším rizikem rozvoje AHS patří černošská populace, pacienti, kteří tento syndrom

již prodělali nebo se vyskytl v rodinné anamnéze nebo imunosuprimovaní pacienti. Tento syndrom se

může závažněji projevit u jedinců, kteří byli již dříve přecitlivělí na některé látky. Pokud je u pacienta

diagnostikován AHS, ukončete léčbu fenytoinem a poskytněte vhodná podpůrná opatření.

Kardiovaskulární účinky

Byly popsány závažné kardiotoxické reakce až s fatálním průběhem při síňové a komorové depresi a

fibrilaci komor. Se závažnými komplikacemi se nejčastěji setkáváme u starších nebo těžce nemocných

pacientů.

Účinky na centrální nervový systém

Sérové hladiny fenytoinu přetrvávající nad hranicí optimálního rozmezí mohou vyvolat stavy

zmatenosti popisované jako „delirium“, „psychóza“ nebo „encefalopatie“ a mohou vzácně vést

k ireverzibilní mozečkové dysfunkci. Doporučuje se proto při prvních známkách lékové toxicity

stanovit sérovou hladinu léku. V případě vysoké sérové hladiny se doporučuje snížení dávky fenytoinu

a pokud symptomy přetrvávají, doporučuje se ukončení léčby fenytoinem.

Účinky na krvetvorbu

Objevily se údaje naznačující souvislost mezi fenytoinem a rozvojem lymfadenopatie (místní nebo

generalizované), jako je benigní hyperplázie uzlin, pseudolymfom, lymfom a Hodgkinova choroba. I

když nebyl zjištěn kauzální vztah, výskyt lymfadenopatie ukazuje na potřebu odlišit tento stav od

jiných patologických nálezů na lymfatických uzlinách. K postižení lymfatických uzlin může dojít

5

s projevy a příznaky připomínajícími sérovou nemoc nebo i bez nich – tj. horečka, vyrážka a postižení

jater. Ve všech případech lymfadenopatie je nutné sledovat pacienta po delší dobu a dosáhnout

kontroly záchvatů jinými antikonvulzivy.

I když se objevily případy makrocytózy a megaloblastické anémie, reagovaly obvykle na léčbu

kyselinou listovou. Pokud se k léčbě fenytoinem přidá kyselina listová, může dojít k poklesu kontroly

záchvatů.

Účinky na játra a imunitní systém

Játra jsou hlavním místem biotransformace fenytoinu. U pacientů s poruchou funkce jater, starších

nebo těžce nemocných se mohou objevit časné známky toxicity.

Byla popsána toxická hepatitis a poškození jater, které vzácně mohou být smrtelné. Při léčbě

fenytoinem byly popsány případy akutní hepatotoxicity včetně ojedinělých případů akutního selhání

jater. Tyto případy byly spojeny se syndromem z přecitlivělosti charakterizovaným horečkou, kožními

erupcemi a lymfadenopatií a obvykle se vyskytly v prvních dvou měsících léčby. K dalším častým

projevům patří artralgie, vyrážka, žloutenka, hepatomegalie, zvýšené hladiny transamináz,

leukocytóza a eosinofilie. Klinický průběh akutní fenytoinové hepatotoxicity se pohybuje od rychlého

uzdravení po smrtelné následky. U pacientů s akutní hepatotoxicitou musí být fenytoin ihned vysazen

a znovu se již nesmí podat.

Lokální toxicita (zahrnující „Purple Glove syndrom“)

Po i.v. podání fenytoinu byly v místě vpichu zaznamenány případy podráždění měkkých tkání a

zánětu, při extravazaci přípravku i bez ní.

Po periferní i.v. aplikaci fenytoinu byl hlášen otok, změna barvy kůže a bolest distálně od místa

vpichu injekce (popisované jako „Purple Glove syndrom“). Stupeň podráždění měkkých tkání se může

lišit, od lehké citlivosti až k rozsáhlé nekróze a olupování kůže. Syndrom se může projevit až několik

dnů po aplikaci injekce. Ačkoliv může být odeznění příznaků spontánní, objevila se i nekróza a

ischemie končetin, které vyžadovaly intervenci jako je fasciotomie, transplantace kůže a ve vzácných

případech až amputace.

Je nutné vyvarovat se podání léku subkutánní anebo perivaskulární injekcí.

Podání fenytoinu i.m. může způsobit bolest, nekrózu a tvorbu abscesů v místě vpichu injekce (viz bod

4.2 Dávkování a způsob podání).

Účinky na kůži

Fenytoin může způsobovat vzácné závažné kožní nežádoucí účinky, jako je exfoliativní dermatitida,

Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN), které mohou být fatální.

Přestože se závažné kožní reakce mohou objevit náhle, pacienty je nutné upozornit na sledování

příznaků kožní vyrážky a puchýřů, horečky nebo jiných známek přecitlivělosti jako je svědění, a na

nutnost vyhledání okamžité lékařské pomoci při zaznamenání jakýchkoli podezřelých příznaků. Pokud

se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo

slizničními lézemi), léčba fenytoinem má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je

možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých

přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou. Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS

nebo TEN po užití přípravku Epanutin Parenteral, nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen.

Studie s pacienty čínského původu zjistila u pacientů užívajících karbamazepin silnou vazbu mezi

rizikem rozvoje SJS/TEN a přítomnosti HLA-B*1502, zděděné variantě alely genu HLA-B. Omezené

údaje naznačují, že HLA-B*1502 může být rizikovým faktorem pro rozvoj SJS/TEN u asiatů

užívajících léky související se SJS/TEN, včetně fenytoinu. Je nutné vyvarovat se podávání léků

souvisejících se SJS/TEN, včetně fenytoinu, pacientům s HLA-B*1502, jsou-li dostupné jiné

srovnatelné možnosti léčby.

6

Publikované práce naznačují, že kombinace fenytoinu, ozáření hlavy a postupného snižování dávek

kortikosteroidů mohou mít souvislost s rozvojem erythema multiforme a/nebo SJS a/nebo TEN.

Účinky na metabolizmus

Vzhledem k ojedinělým hlášením o spojitosti fenytoinu a exacerbace porfyrie je zapotřebí opatrnosti

při používání tohoto léku u pacientů s tímto onemocněním.

Byla hlášena hyperglykémie, která je výsledkem inhibičních účinků léku na uvolňování inzulínu.

Fenytoin může rovněž zvyšovat hladiny glukózy v séru u pacientů s diabetem.

Informace pro pacienta

Pacienti mají být upozorněni, že nesmějí užívat jiné léky nebo alkoholické nápoje bez předchozí

konzultace s lékařem.

Pacienti mají být poučeni, aby v případě výsevu vyrážky vyhledali lékaře.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce

Existuje celá řada léků, které mohou zvýšit nebo snížit hladinu fenytoinu v séru, a naopak fenytoin

může ovlivnit sérové hladiny jiných léků. Je-li podezření na interakci, měly by být vyšetřeny sérové

hladiny fenytoinu. K nejčastějším interakcím dochází s látkami uvedenými níže:

Látky, které mohou zvýšit sérovou hladinu fenytoinu

Různé léky mohou zvyšovat sérové hladiny fenytoinu zvýšením rychlosti jeho metabolismu jaterním

enzymovým systémem CYP450 2C9 a 2C19 (např. dikumarol, disulfiram, omeprazol, tiklopidin) nebo

soutěží o vazebná místa na bílkoviny (např. salicyláty, sulfisoxazol, tolbutamid) nebo kombinací obou

procesů (např. fenylbutazon, valproát sodný).

V tabulce 1 je uveden souhrn lékových tříd, které mohou potenciálně zvýšit sérové hladiny fenytoinu:

LÉKOVÁ TŘÍDA

LÉKY V PŘÍSLUŠNÉ TŘÍDĚ (PŘÍKLADY)

Alkohol (akutní příjem)

Analgetika / protizánětlivé léky

azapropazon

fenylbutazon

salicyláty

Anestetika

halotan

Antibakteriální látky

chloramfenikol

erytromycin

isoniazid

sulfonamidy

Antikonvulziva

felbamát

sukcinimidy

Antimykotika

amfotericin B

flukonazol

ketokonazol

mikonazol

itrakonazol

Protinádorové látky

fluorouracil

Benzodiazepiny / Psychotropní látky

chlordiazepoxid

diazepam

disulfiram

7

methylfenidát

trazodon

viloxazin

Blokátory kalciových kanálů /

kardiovaskulární látky

amiodaron

dikumarol

diltiazem

nifedipin

tiklopidin

H2-antagonisté

cimetidin

Hormony

estrogeny

Perorální antidiabetika

tolbutamid

Inhibitory protonové pumpy

omeprazol

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

fluoxetin

fluvoxamin

sertralin

Látky, které mohou snížit sérovou hladinu fenytoinu

V tabulce 2 je uveden souhrn lékových tříd, které mohou potenciálně snížit sérové hladiny fenytoinu:

LÉKOVÁ TŘÍDA

LÉKY V PŘÍSLUŠNÉ TŘÍDĚ (PŘÍKLADY)

Alkohol (chronický příjem)

Antibakteriální látky

rifampicin

ciprofloxacin

Antikonvulziva

vigabatrin

Antiulcerózní látky

sukralfát

Bronchodilatancia

theofylin

Kardiovaskulární látky

reserpin

Hyperglykemizující látky

diazoxid

Molindon hydrochlorid obsahuje ionty vápníku, které interferují s absorpcí fenytoinu. Mezi podáním

fenytoinu a léků s obsahem vápníku včetně antacid obsahujících vápník musí být časový odstup, aby

se zabránilo problémům s absorpcí.

Studie farmakokinetických interakcí mezi perorálně podávaným nelfinavirem a fenytoinem prokázaly,

že nelfinavir snižuje hodnoty AUC celkového fenytoinu o 29% a volného fenytoinu o 28%. Během

souběžného podávání nelfinaviru s fenytoinem je třeba sledovat koncentrace fenytoinu, protože mohou

být nelfinavirem snížené (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Látky, které mohou zvýšit nebo snížit sérovou hladinu fenytoinu

V tabulce 3 je uveden souhrn lékových tříd, které mohou zvýšit nebo snížit sérové hladiny fenytoinu:

LÉKOVÁ TŘÍDA

LÉKY V PŘÍSLUŠNÉ TŘÍDĚ (PŘÍKLADY)

Antibakteriální látky

ciprofloxacin

Antikonvulziva

karbamazepin

fenobarbital

valproát sodný

kyselina valproová

Protinádorové látky

Psychotropní látky

chlordiazepoxid

diazepam

8

Taktéž účinek fenytoinu na sérové hladiny karbamazepinu, fenobarbitalu, kyseliny valproové a

valproátu sodného nelze předpovědět.

Léky, jejichž hladiny v krvi nebo jejichž účinky mohou být ovlivněny fenytoinem

V tabulce 4 je uveden souhrn lékových tříd, jejichž lékové hladiny nebo účinky mohou být ovlivněny

fenytoinem:

LÉKOVÁ TŘÍDA

LÉKY V PŘÍSLUŠNÉ TŘÍDĚ (PŘÍKLADY)

Antibakteriální látky

doxycyklin

prazichantel

rifampicin

tetracyklin

Antikonvulziva

lamotrigin

Antimykotika

azoly

Protinádorové látky

teniposid

Bronchodilatancia

theofylin

Blokátory kalciového kanálu /

kardiovaskulární látky

digitoxin

nikardipin

nimodipin

chinidin

verapamil

Kortikosteroidy

Kumarinová antikoagulancia

Cyklosporin

Diuretika

furosemid

Hormony

estrogeny

perorální kontranceptiva

Hyperglykemizující látky

diazoxid

Neuromuskulární blokátory

alkuronium

pankuronium

vekuronium

Opioidní analgetika

methadon

Perorální antidiabetika

chlorpropamid

glyburid

tolbutamid

Psychotropní látky / antidepresiva

klozapin

paroxetin

sertralin

Vitamín D

I když se nejedná o pravou lékovou interakci, tricyklická antidepresiva mohou u citlivých pacientů

vyvolat záchvaty a v těchto případech je zpravidla zapotřebí dávku fenytoinu upravit.

Interakce s léky pro enterální výživu / nutričními přípravky

V literatuře se uvádí, že pacienti, kteří užívali přípravky pro enterální výživu nebo doplňky výživy,

mají nižší plazmatické hladiny fenytoinu, než se předpokládalo. Doporučuje se proto, aby se fenytoin

nepodával současně s přípravky pro enterální výživu.

U těchto pacientů může být potřebné častější monitorování sérových hladin fenytoinu.

9

Vliv léků na laboratorní vyšetření

Fenytoin může způsobit snížení sérových hladin jódu vázaného na bílkoviny (PBI). Fenytoin může

rovněž zapříčinit nižší než normální hodnoty dexametazonového nebo metyraponového testu.

Fenytoin může způsobit zvýšení sérových hladin glukózy, alkalické fosfatázy a gama

glutamyltranspeptidázy (GGT). Fenytoin může ovlivnit test na zjištění hladiny vápníku v krvi a krevní

vyšetření glukózového metabolismu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Užívání v těhotenství

Množství publikací ukazuje na souvislost mezi používáním antikonvulziv u žen s epilepsií a vyšší

incidencí vrozených vad u dětí, které se těmto ženám narodily. Data jsou četnější pro fenytoin a

fenobarbital, tyto léky jsou však zároveň nejčastěji předepisovanými antikonvulzivy. Méně časté nebo

jen náhodné zprávy ukazují na možný obdobný vztah s používáním všech známých antikonvulziv.

Zprávy ukazující na vyšší incidenci vrozených vad u dětí medikamentózně léčených epileptiček nelze

považovat za adekvátní k tomu, aby prokázaly jednoznačnou kauzální souvislost s léčbou. Existují

vnitřní metodologické problémy se získáváním adekvátních dat o lékové toxicitě u lidí. Důležitější než

medikamentózní léčba mohou být pro vznik vrozených vad genetické faktory nebo samotná epilepsie.

Velké většině matek léčených antikonvulzivy se narodí zdravé děti. Je důležité poznamenat, že

antikonvulziva nesmí být vysazena u pacientek, kterým je lék podáván k prevenci velkých záchvatů

vzhledem k velké pravděpodobnosti vzniku status epilepticus s doprovodnou hypoxií a ohrožením

života. V jednotlivých případech, kdy závažnost a frekvence záchvatů jsou takové, že vysazení léku

nepředstavuje vážné ohrožení pacientky, je možné uvažovat o vysazení léku před otěhotněním a

v průběhu těhotenství, i když nelze s jistotou říci, že ani malé záchvaty nepředstavují určité riziko pro

rozvoj embrya nebo plodu. Předepisující lékař musí vzít tyto faktory v úvahu při léčbě nebo

konziliárním vyšetření žen s epilepsií, které jsou ve fertilním věku.

Zdá se, že incidence malformací při intrauterinní expozici fenytoinem závisí na výši podané dávky.

Z tohoto důvodu se mají podávat zejména mezi 20. a 40. dnem gravidity co nejmenší dávky léku, které

ještě kontrolují záchvaty.

Kromě zpráv o zvýšeném výskytu vrozených vad, jako jsou rozštěpy rtu a patra a srdeční vady u dětí

narozených matkám léčených fenytoinem a jinými antikonvulzivy, existují i zprávy o fetálním

hydantoinátovém syndromu. Ten je charakterizován prenatálním deficitem růstu, mikrocefalem a

mentálním deficitem u dětí narozených matkám užívajícím fenytoin, barbituráty, alkohol nebo

trimethadion. Všechny tyto znaky však mají vzájemnou souvislost a jsou často sdruženy

se zpomalením nitroděložního růstu z jiných příčin.

U dětí, jejichž matky užívaly v těhotenství fenytoin, byly popsány jednotlivé případy malignit včetně

neuroblastomů. Kauzální vztah mezi užíváním fenytoinu matkou a tvorbou tumorů u dětí není

v současnosti prokázán z důvodu malého počtu případů.

U velké části pacientek dochází k nárůstu frekvence záchvatů v těhotenství vzhledem k narušené

absorpci nebo metabolismu fenytoinu. Při léčbě těhotných žen s epilepsií je obzvláště vhodné

pravidelné monitorování sérových hladin fenytoinu, které pak tvoří vodítko k vhodné úpravě dávky.

Nicméně, po porodu bude pravděpodobně indikované převedení na původní dávku.

U dětí narozených matkám s epilepsií užívajících fenobarbital nebo fenytoin byly v prvních 24

hodinách po narození popsány koagulační poruchy. Je prokázáno, že vitamín K zabrání nebo upraví

tuto poruchu a doporučuje se jeho podávání matkám před porodem a novorozenci po narození.

Používání u kojících matek

10

Ženám léčeným tímto přípravkem se nedoporučuje kojení, protože fenytoin se v nízkých

koncentracích vylučuje do lidského mateřského mléka. Koncentrace fenytoinu v mateřském mléce

představuje přibližně 1/3 odpovídají plazmatické koncentrace fenytoinu u matky.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti musí být poučeni, aby neřídili motorové vozidlo nebo neobsluhovali potenciálně nebezpečné

stroje, než bude známo, že tento lék neovlivňuje jejich schopnost vykonávat tyto činnosti.

4.8

Nežádoucí účinky

Tělo jako celek: anafylaktoidní reakce a anafylaxe.

Kardiovaskulární systém: byla pozorována hypotenze (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro

použití, Obecné a Kardiovaskulární účinky).

Centrální nervový systém: nejčastější projevy, se kterými se setkáváme při léčbě fenytoinem, se týkají

tohoto systému a jsou obvykle závislé na dávce. Jedná se o nystagmus, ataxii, poruchy artikulace,

snížení koordinace a zmatenost (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Účinky na

centrální nervový systém).

Rovněž byly pozorovány závratě, nespavost, přechodná nervozita, motorické záškuby, bolesti hlavy,

parestesie a somnolence.

Vzácně byly hlášeny dyskineze vyvolané fenytoinem, jako je chorea, dystonie, tremor a asterixis, které

jsou obdobné příhodám vyvolaným fenothiazinem a dalšími neuroleptiky.

U pacientů dlouhodobě léčených fenytoinem byla pozorována převážně senzorická periferní

polyneuropatie.

Systém pojivové tkáně: zhrubnutí rysů obličeje, zvětšení rtů, hyperplasie dásní, hypertrichóza a

Peyroniho choroba.

Gastrointestinální systém: nauzea, zvracení, zácpa, toxická hepatitis a poškození jater (viz bod 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Účinky na játra a imunitní systém).

Hematopoetický systém: při léčbě fenytoinem byly příležitostně hlášeny hematopoetické komplikace,

z nichž některé byly smrtelné. Jednalo se o trombocytopenii, leukopenii, granulocytopenii a

pancytopenii s útlumem kostní dřeně nebo bez něho. Rovněž se vyskytla makrocytóza a

megaloblastická anémie, byly popsány případy lymfadenopatie včetně benigní hyperplasie

lymfatických uzlin, pseudolymfomu, lymfomu a Hodgkinovy choroby (viz bod 4.4 Zvláštní

upozornění a opatření pro použití, Účinky na krvetvorbu).

Imunitní systém: syndrom z přecitlivělosti, systémový lupus erythematodes, periarteritis nodosa a

abnormality imunoglobulinů (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Účinky na játra a

imunitní systém). Léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Syndrom přecitlivělosti na antiepileptika (AHS)).

Místo vpichu: bylo popsáno místní podráždění, zánět, citlivost, nekróza a loupání kůže při extravazaci

nebo bez extravazace i.v. fenytoinu. Rovněž byl hlášen otok, změna barvy kůže a bolest distálně

od místa vpichu injekce (popisované jako „Purple Glove syndrom“ - viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a

opatření pro použití, Lokální toxicita).

Kůže a podkožní tkáně: dermatologické projevy, někdy provázené horečkou, ve formě vyrážky

podobné spále nebo spalničkám. Nejobvyklejší je vyrážka podobná spalničkám, ostatní typy dermatitis

se vyskytují vzácněji. K jiným závažnějším formám, které mohou být až fatální a vyskytují se velmi

11

vzácně, patří bulózní či exfoliativní dermatitis, dermatitis s purpurou, lupus erythematodes, Stevens-

Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a

opatření pro použití – Účinky na kůži).

Smysly: poruchy chuti

Sledování po uvedení přípravku na trh

U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Epanutin byly hlášeny případy snížené kostní denzity,

osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým přípravek Epanutin ovlivňuje kostní

metabolizmus, nebyl rozpoznán.

4.9

Předávkování

Letální dávka u dětských pacientů není známa. Letální dávka u dospělých se odhaduje na 2–5 g.

Úvodní symptomy jsou nystagmus, ataxie a dysartrie. K dalším příznakům patří tremor, hyperreflexie,

somnolence, ospalost, letargie, poruchy artikulace, rozmazané vidění, nauzea, zvracení. Pacient může

být komatózní a hypotenzní. Smrt nastává selháním dýchání a oběhu.

Mezi jednotlivými osobami existují značné rozdíly z hlediska sérových hladin fenytoinu, při kterých

může dojít k projevům toxicity. Nystagmus při pohledu do strany se objevuje obvykle při hladině 20

μg/ml a ataxie při dávce 30 μg/ml. Dysartrie a letargie se objevuje při sérových koncentracích nad 40

μg/ml, byly však popsány případy koncentrace 50 μg/ml bez projevů toxicity. Bylo popsáno úplné

uzdravení po podání až 25x vyšší terapeutické dávky, která vedla k sérové koncentraci nad 100 μg/ml.

Léčba

Protože není známo antidotum fenytoinu, je léčba symptomatická.

Je nezbytné pečlivě sledovat činnost dýchacího a oběhového systému a zavést příslušná podpůrná

opatření. Protože se fenytoin neváže na plazmatické bílkoviny kompletně, je možné zvážit

hemodialýzu. V léčbě závažné intoxikace u dětí byla použita exsanguinační transfuze.

U akutního předávkování je nutné vzít v úvahu možnost výskytu dalších látek působících depresivně

na CNS, včetně alkoholu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum

ATC skupina: N03AB02

Fenytoin je antikonvulzivum, ze skupiny hydantoinátů. Primárním místem účinku je zřejmě motorický

kortex, kde je inhibováno šíření záchvatové aktivity. Fenytoin má sklon k prahové stabilizaci proti

hyperexcitabilitě způsobené nadměrnou stimulací nebo změnami prostředí schopnými snížit

membránový sodíkový gradient, a to pravděpodobně podporou efluxu sodíku z neuronů. To spočívá

ve snížení posttetanické potenciace na synaptické úrovni. Ztráta posttetanické potenciace brání

kortikálním záchvatovým ložiskům v šíření výboje do přilehlých kortikálních oblastí. Fenytoin snižuje

maximální aktivitu center mozkového kmene zodpovědných za tonickou fázi tonicko-klonických

záchvatů (grand mal).

5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

Fenytoin je slabá kyselina s omezenou rozpustností ve vodě, a to i ve střevě. Po perorálním podání

látka prochází pomalou a poněkud nestálou absorpcí. Po intramuskulárním podání je absorpce

12

fenytoinu pomalejší než po perorálním podání, díky slabé rozpustnosti látky ve vodě a možnosti

precipitace v místě vpichu injekce.

Plazmatický poločas fenytoinu u člověka je průměrně 22 hodin s rozptylem 7 – 42 hodin. Zdánlivý

distribuční objem fenytoinu je 0,6 l/kg. Fenytoin se silně váže na plazmatické proteiny (z 90%),

zejména na albumin. U pacientů, u nichž se schopnost vazby na bílkoviny liší od normálu, mohou být

hladiny volného fenytoinu změněny. Fenytoin je distribuován do mozkomíšního moku, slin, spermatu,

gastrointestinálních tekutin, žluči a mateřského mléka. Koncentrace fenytoinu v mozkomíšním moku,

mozku a slinách je obdobná jako hladina volného fenytoinu v plazmě.

K biotransformaci fenytoinu dochází oxidací v játrech. Hlavní metabolickou cestou je 4-hydroxylace,

která zodpovídá za 80% všech metabolitů. V metabolismu fenytoinu hraje hlavní roli CYP2C9 (90%

čisté vnitřní clearance), zatímco CYP2C19 se na tomto procesu podílí méně (10% čisté vnitřní

clearance). CYP2C19 se na metabolismu fenytoinu může více podílet při vyšších koncentracích

fenytoinu.

Protože cytochromové systémy zúčastněné na hydroxylaci fenytoinu v játrech jsou saturovatelné při

jeho vysokých koncentracích v séru, mohou další malé dávky fenytoinu zvýšit plazmatický poločas a

vést k velmi podstatnému vzestupu sérových hladin, pokud jsou na horní hranici terapeutického

rozmezí nebo nad ní. Bylo prokázáno, že inhibitory CYP2C9, jako je fenylbutazon a sulfafenazol,

snižují clearance fenytoinu. Bylo rovněž prokázáno, že ke snížení clearance dochází u pacientů,

kterým byly podány inhibitory CYP2C19 jako například tiklopidin.

Většina léčivé látky se vylučuje žlučí v podobě inaktivních metabolitů, které se poté reabsorbují ze

střeva a vylučují se do moči částečně glomerulární filtrací, avšak ve významnějším rozsahu tubulární

sekrecí. V podobě mateřské látky se vylučuje méně než 5% fenytoinu .

Pokud jsou pacienti převedeni z perorálního na intramuskulární podávání fenytoinu, může dojít

k velkému poklesu jejich sérových hladin. Pokles je způsoben pomalejší absorpcí v porovnání

s perorálním podáním vzhledem k slabé rozpustnosti ve vodě a možností jeho precipitace v místě

injekce. Přednost se dává intravenóznímu podávání, protože dochází k rychlému dosažení

terapeutických sérových hladin.

Farmakokinetické interakce

Souběžné podání tablet nelfinaviru (1,250 mg 2x denně) s tobolkami fenytoinu (300 mg 1x denně)

nezměnilo plazmatické koncentrace nelfinaviru. Souběžné podání nelfinaviru ale snížilo hodnoty AUC

celkového fenytoinu o 29% a volného fenytoinu o 28%.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

a) Akutní toxicita

Po perorálním podání je akutní toxicita fenytoinu relativně nízká, je vyšší po i.v. aplikaci a nejvyšší po

intraperitoneální aplikaci. U potkanů je hranice snášenlivosti po perorálním podání 2200 mg/kg

tělesné váhy.

LD50 u králíků po i.v. aplikaci činí 125 mg/kg tělesné váhy, LD50 u psů je 90 mg/kg tělesné váhy, u

myší 146 mg/kg tělesné váhy a u potkanů 162 mg/kg tělesné váhy.

Viz též bod 4.9 Předávkování.

b) Chronická toxicita

Testy na chronickou toxicitu prokázaly, že perorální podávání dávky 110 mg/kg tělesné váhy denně

psům bylo dobře snášeno po dobu 3-6 měsíců.

Viz též bod 4.8 Nežádoucí účinky.

c) Mutagenní a karcinogenní potenciál

13

Kromě sérií negativních nálezů o mutagenitě fenytoinu jsou také důkazy o navození chromozomálních

mutací. U většiny provedených studií nemohou být výsledky jednoznačně interpretovány. Při

dlouhodobých studiích u myší byly pozorovány maligní i benigní proliferativní změny lymfatického

systému. Význam tohoto pozorování pro člověka však není jasný.

Typickou malformací po fenytoinu je hypoplázie nehtů nebo celé nehtové falangy. Jako u ostatních

antikonvulziv, byly popsány malformace různých typů. Pacienti však užívali fenytoin s dalšími

antikonvulzivy a barbituráty. Není jasné, do jaké míry je fenytoin odpovědný za tyto účinky, je

pravděpodobná spoluúčast základního onemocnění a/nebo genetických faktorů.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.

Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný, propylenglykol, ethanol 96% a voda na injekci.

6.2

Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5.

Druh obalu a obsah balení

Ampulka z bezbarvého skla s nalepeným štítkem, plastiková vložka, krabička

Velikost balení: 5 ampulek po 5 ml

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Léčivé přípravky k parenterálnímu použití se musí před podáním vizuálně prohlédnout, zda neobsahují

částice a zda nedošlo ke změně zbarvení, a to kdykoliv to umožňuje roztok a obal.

Nenaředěnou formu léku i infúzní směs je možné použít, pokud nejsou zamlžené nebo neprecipitují.

Zředěná infúzní směs (fenytoin a fyziologický roztok) se nesmí uchovávat v chladu. Pokud se

nezředěný parenterální fenytoin ponechá v chladu nebo zmrzne, může se vytvořit precipitát. K jeho

opětovnému rozpuštění by mělo dojít poté, co se lék ponechá při pokojové teplotě. V tomto případě je

přípravek opět vhodný k používání. Může se vytvořit žlutavé zbarvení, to však nemá žádný účinek na

sílu roztoku.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika

14

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

21/239/75-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.6.1977/ 29.4.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

19.9.2012

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

EPANUTIN PARENTERAL

phenytoinum natricum

injekční roztok

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

5 mililitrů roztoku obsahuje phenytoinum natricum 250 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje: hydroxid sodný, propylenglykol, ethanol 96%, vodu na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

5 ampulí po 5 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní, intramuskulární podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:

Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg.číslo: 21/239/75-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Zakalený či vysrážený roztok nesmí být použit!

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Neuplatňuje se, odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA AMPULI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

EPANUTIN PARENTERAL

phenytoinum natricum

250 mg/5 ml

injekční roztok

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

i.v./i.m.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml

6.

JINÉ

Pfizer