Stránka 1 z 8

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls211197/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

DIVINA

estradioli valeras, medroxyprogesteroni acetas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry. - Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Co naleznete v této příbalové informaci: 1.

Co je přípravek Divina a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Divina užívat

3.

Jak se přípravek Divina užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Divina uchovávat

6.

Obsah balení a dalšíalší informace

1. Co je přípravek Divina a k čemu se používá Divina je hormonální substituční terapie (HRT) určená pro ženy po menopauze. Divina obsahuje buď jen jeden typ ženských hormonů – estrogen nebo kombinaci dvou ženských hormonů – estrogen a progestagen. Divina se užívá jako: Úleva od příznaků vyskytujících se v období po menopauze V období menopauzy se snižuje množství estrogenu, které si je schopno tělo samo vytvořit, což vyvolává řadu doprovodných příznaků jako např. pocit horkosti v obličeji, na krku nebo na hrudníku („návaly horka“). Terapie přípravkem Divina je předepisována pouze v případě, že příznaky menopauzy výrazným způsobem snižují kvalitu vašeho života. Divina napodobuje přirozenou hormonální sekreci organismu tak, že po 11-denní estrogenové fázi následuje 10-denní kombinovaná estrogen-progesteronová fáze. Prevence osteoporózy (řídnutí kostí) U některých žen po menopauze může docházet k tzv. řídnutí kostí (osteoporóza). S vaším lékařem byste měla probrat všechny dostupné možnosti, jak jí předcházet. Pokud vám bude v období po menopauze prokázáno zvýšené riziko vzniku zlomenin způsobené rozvojem osteoporózy a není možné indikovat léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy, je možné, aby vám váš lékař doporučil užívání přípravku Divina.

Stránka 2 z 8

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Divina užívat Anamnéza a pravidelné prohlídky: Léčba hormonální substituční terapií by měla být indikována pouze po důkladném zvážení všech rizik a přínosů, které jsou s ní spojeny. Terapie by měla pokračovat pouze tehdy, pokud přínosy léčby převažují nad jejími riziky. Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy (z důvodu selhání vaječníků nebo po chirurgickém zákroku) jsou omezené. U mladších žen s předčasným nástupem menopauzy může být poměr přínosů a rizik příznivější než u starších žen. Vhodnost léčby by měl vždy posoudit lékař. Před zahájením nebo obnovením HRT je nutné, aby váš lékař zhodnotil vaši rodinnou a osobní anamnézu, může také požadovat provedení některých fyzikálních vyšetření, včetně vyšetření prsou a vnitřních vyšetření, pokud to bude považovat za nezbytné. V průběhu léčby by měla být prováděna pravidelná kontrolní vyšetření (vždy nejméně jednou ročně). Během těchto kontrolních vyšetření byste měla s lékařem probrat přínosy a rizika další léčby přípravkem Divina. Nezapomínejte také na pravidelná vyšetření prsou (mamografie) podle doporučení vašeho lékaře. Neužívejte přípravek Divina, jestliže u vás nastal některý z následujících stavů. V případě, že si nejste jistá, kontaktujte svého lékaře:- Pokud máte nebo jste měla karcinom prsu (známý, v anamnéze uváděný nebo suspektní) - Pokud máte známé nebo suspektní estrogenně podmíněné nádory, např. rakovina děložní sliznice (karcinom endometria) - Pokud se u vás vyskytuje nevyšetřené krvácení z genitálií - Pokud u vás dochází k nadměrnému růstu děložní sliznice (endometriální hyperplázie), který není léčen - Pokud máte nebo jste měla krevní sraženinu v žilách (žilní tromboembolismus) jako např. trombóza v dolní končetině (hluboká žilní trombóza) nebo plicní embolie - Pokud je u vás známa trombofilní porucha (např. deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu) - Pokud máte nebo jste nedávno prodělala onemocnění způsobené krevní sraženinou v artériích (tepnách) jako např. infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, angina pectoris - Pokud se u vás projevuje aktivní nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, dokud se jaterní testy nevrátily do normáluakutní onemocnění jater - Pokud máte diagnostikované vzácné dědičné onemocnění krve zvané porfyrie - Pokud máte alergii (přecitlivělost) na léčivé látky (estradiol valeras a medroxyprogesteron acetas) nebo na kteroukoliv z pomocných látek obsažených v přípravku Divina (vyjmenovaných v Části 6. Další informace) Pokud u vás v průběhu terapie přípravkem Divina nastane jakýkoliv z výše uvedených stavů, přestaňte přípravek užívat a ihned kontaktujte svého lékaře. Upozornění a opatření Pokud máte nebo jste v minulosti měla některý z následujících stavů, je třeba to oznámit svému lékaři. Tyto stavy by se totiž v průběhu léčby mohly zhoršit nebo opětovně vyskytnout, a proto je třeba častěji provádět kontrolní vyšetření: - děložní fibroidy (myomy) - růst děložní sliznice mimo dělohu (endometrióza) nebo nadměrný růst děložní sliznice (hyperplazie endometria) v anamnéze - zvýšené riziko rozvoje tromboembolických poruch (viz odstavec Krevní sraženiny v žilách (trombóza))

Stránka 3 z 8

- zvýšené riziko rozvoje estrogenně podmíněných nádorů (např. karcinom prsu u matky, sestry nebo babičky) - vysoký krevní tlak (hypertenze) - porucha činnosti jater (např. adenom jater) - diabetes mellitus - cholelitiáza (žlučové kameny) - migréna nebo těžké bolesti hlavy - multiorgánové autoimunitní onemocnění (např. systémový lupus erythematodes - SLE) - epilepsie - astma - onemocnění postihující ušní bubínek a sluch (otoskleróza) - vysoká hladina tuku (triglyceridů) v krvi - retence tekutin způsobená onemocněním srdce či ledvin Přestaňte užívat přípravek Divina okamžitě vyhledejte lékaře, pokud se u vás objeví některý z následujících stavů: - jakýkoliv stav zmiňovaný v části Neužívejte přípravek Divina - žloutenka (zežloutnutí kůže a bělma očí) – může být příznakem onemocnění jater - významné zvýšení krevního tlaku (projevem může být bolest hlavy, únava, závrať) - nový výskyt migrenózních bolestí hlavy - těhotenství - symptomy trombofilních stavů jako např. bolestivé otoky a zarudnutí dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, obtížné dýchání (viz odstavec Krevní sraženiny v žilách (trombóza)) Pozn. Divina nepůsobí jako antikoncepce. Pokud je vám méně než 50 let nebo pokud od vaší poslední menstruace uplynulo méně než 12 měsíců, je vhodné jako prevenci případného těhotenství používat některou doplňující formu antikoncepce. Poraďte se se svým lékařem, který vám pomůže zvolit správný typ. HRT a rakovina: Nadměrný růst děložní sliznice (hyperplazie endomeria) a rakovina děložní sliznice (rakovina endometria): Při léčbě přípravky obsahujícími samotný estrogen je zvýšeno riziko nadměrného zesílení děložní sliznice (endometriální hyperplazie) a rakoviny děložní sliznice (karcinom endometria). Progestagen obsažený v přípravku Divina vás chrání proti výše zmíněnému nárůstu rizika hyperplazie a rakoviny endometria. Neočekávané krvácení: V průběhu léčby přípravkem Divina se jednou měsíčně dostaví krvácení (tzv. krvácení z vysazení). V případě , že u vás dojde k neočekávanému krvácení nebo špinění v době mimo očekávané krvácení, které: - bude trvat déle než prvních 6 měsíců léčby - začne až po prvních 6 měsících léčby - bude pokračovat i po přerušení léčby obraťte se co možná nejdříve na svého lékaře. Karcinom prsu: Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možné zvýšení tohoto rizika je i u HRT obsahující pouze samotný estrogen. Zvýšení rizika závisí na délce užívání HRT. Projeví se po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na původní úroveň do několika (maximálně pěti) let po ukončení léčby. Srovnání Karcinom prsu je v průběhu 5letého období diagnostikován v průměru u 9 – 17 žen z 1000 ve věku 50 – 79 let, které neužívají HRT. U žen ve věku 50 -79 let, které užívají kombinovanou estrogen-

Stránka 4 z 8

progestagenovou HRT více než 5 let je karcinom prsu diagnostikován u 13 – 20 žen z 1000 (tj. o 4 – 6 případů více). Pravidelně provádějte samovyšetření prsu. Navštivte svého lékaře v případě, že dojde k změnám jako: - dolíčky na kůži - změny na prsních bradavkách - jakékoliv bulky, které nahmatáte nebo ucítíte Karcinom vaječníků (ovárií): Výskyt karcinomu vaječníků je poměrně vzácný. Dlouhodobé užívání HRT (minimálně 5-10 let) je však spojováno s mírně zvýšeným rizikem vzniku tohoto karcinomu. Průměrně u 2 žen z 1000 ve věku 50 – 69 let, které neužívají HRT, je během 5letého období diagnostikován karcinom vaječníků. U žen, které užívaly HRT po dobu 5 let, je karcinom vaječníku diagnostikován u 2-3 případů z 1000 (tj. o 1 případ více). Působení HRT na srdce a krevní oběh: Krevní sraženiny v žilách (trombóza) Užívání HRT je spojováno s 1,3 – 3 násobně vyšším rizikem vzniku krevních sraženin v žilách, a to zejména v prvním roce léčby. Vznik krevní sraženiny může být závažným problémem, protože se sraženina může uvolnit a proniknout do plic, což se projeví bolestí na hrudi, dušností, mdlobou a může dojít i k úmrtí. Riziko vzniku krevní sraženiny v žilách se zvyšuje s přibývajícím věkem a v přítomnosti následujících stavů. Pokud se vás některý z těchto stavů týká, informujete svého lékaře: - dlouhodobá nehybnost z důvodu zranění, nemoci nebo operace (viz část 3 Pokud vás čeká operace) - obezita (BMI > 30 kg/m²) - tromboembolické stavy, vyžadující dlouhodobé užívání přípravků zamezujících srážení krve - pokud u některého z vašich blízkých příbuzných došlo ke vzniku krevní sraženiny v dolní končetině, plicích nebo jiném orgánu - systémový lupus erythematodes (SLE ) - rakovina Doprovodné příznaky vzniku krevní sraženiny jsou uvedeny v části „ Přestaňte užívat přípravek Divina, pokud“. Srovnání U žen mezi 50 a 60 lety věku, které neužívají HRT, je průměrně během 5letého období předpokládán vznik krevních sraženin v žilách u 4-7 žen z 1000. U 50-60letých žen, které užívají estrogen-progestagenovou HRT po dobu 5 let, je předpokládán vznik krevních sraženin u 9-12 žen z 1000 (tj. o 5 případů více). Onemocnění srdce (infarkt myokardu): Nejsou žádné důkazy nasvědčující tomu, že by léčba HRT byla prevencí srdečního infarktu. U žen starších 60 let, které užívají estrogen-progestagenovou HRT, je prokázána mírně zvýšená náchylnost ke vzniku srdečních onemocnění než u žen, které neužívají žádnou HRT. Cévní mozková příhoda: Riziko vzniku cévní mozkové příhody je u žen užívajících HRT 1,5x vyšší než u žen, které HRT neužívají. Počet případů vzniku cévní mozkové příhody z důvodu užívání HRT se s věkem zvyšuje.

Stránka 5 z 8

Srovnání U žen ve věku mezi 50-60 lety, které neužívají HRT, je během 5letého období předpokládán vznik cévní mozkové příhody u 8 žen z 1000. U žen, které užívají HRT, je během 5letého období předpokládán vznik mrtvice u 11 žen z 1000 (tj. o 3 případy více). Další stavy: - Užívání HRT není prevencí proti ztrátě paměti. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika ztráty paměti u žen, které začaly užívat HRT ve věku vyšším než 65 let. Poraďte se se svým lékařem. Další léčivé přípravky a přípravek Divina Souběžné užívání s některými přípravky může ovlivnit působení přípravku Divina, což může vyvolávat nepravidelné krvácení. Mezi tyto přípravky patří: - přípravky podávané k léčbě epilepsie (jako např. fenobarbital, fenytoin a karbamazepin) - přípravky podávané k léčbě tuberkulózy (jako např. rifampicin, rifabutin) - přípravky podávané k léčbě infekce HIV (jako např. nevirapine, efavirenz a nelfinavir) - rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) Sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi informace o všech léčivých přípravcích, které užíváte nebo které jste nedávno užívala, včetně přípravků prodávaných bez lékařského předpisu, rostlinných přípravků nebo jiných přírodních doplňků. Laboratorní testy: Pokud půjdete na vyšetření krve, oznamte lékaři nebo laborantovi, že užíváte přípravek Divina, protože může ovlivnit některé hodnoty. Těhotenství a kojení a fertilita Přípravek Divina je indikován pouze pro ženy po přechodu. V případě, že během léčby otěhotníte, přestaňte přípravek Divina užívat a obraťte se na svého lékaře. Přípravek Divina obsahuje monohydrát laktózy. Jestliže Vám Váš lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se před použitím tohoto přípravku s Vaším lékařem. 3. Jak se přípravek Divina užívá Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař vám předepíše co možná nejnižší dávku přípravku k užívání po co možná nejkratší dobu. Kontaktujte svého lékaře v případě, že se vám zdá předepsaná dávka příliš silná nebo naopak slabá. Tablety užívejte následujícím způsobem nebo podle instrukcí Vašeho lékaře:

Pokud jste již přestala menstruovat, můžete začít s užíváním Diviny kdykoliv. V opačném případě

by měla léčba přípravkem Divina začít 5. den cyklu (= 5. den menstruačního krvácení).

Přecházíte-li z jiné formy hormonálního přípravku na tablety Divina, Váš lékař Vám poradí, jak to

udělat. Užívejte tablety Divina podle dávkovacího kalendáře v 21-denních cyklech a se 7-denní pauzou mezi jednotlivými baleními. 1.

V horní části každé fólie s tabletami najdete kontrolní blistr, ve kterém propíchnutím označíte

den, kdy jste zahájila užívání. To umožní kontrolu, zda užíváte tablety ve správném pořadí. 2.

V případě, že u Vás již nedochází k menstruačnímu krvácení, můžete zahájit užívání přípravku

okamžitě. Pokud se u Vás krvácení dosud vyskytuje, začněte užívat první tabletu 5. den cyklu (= 5. den menstruačního krvácení).

Stránka 6 z 8

3.

Tablety se užívají v pořadí určeném jejich čísly na plastikovém platu. Zahajuje se užíváním

bílých tablet, dále se pokračuje tabletami modrými. Po využívání všech tablet na jednom platu následuje interval 7 dnů, ve kterém se žádné tablety neužívají. Během tohoto období se u většiny žen objeví krvácení, které obvykle začíná během 1-4 dnů po přerušení užívání tablet a trvá 3-5 dní. 4.

Následující cyklus užívání přípravku začněte ve stejný den v týdnu, jako předchozí.

U některých žen může dojít k tomu, že se u nich během sedmidenního intervalu mezi jednotlivými cykly vůbec neobjeví krvácení nebo se objeví pouze mezi některými cykly. Balení obsahuje menstruační kalendář. Pečlivě jej vyplňujte a při pravidelných kontrolách jej předložte svému lékaři. V kalendáři zakroužkujte číslo dne, kdy jste zahájila užívání přípravku a přeškrtnutím čísla označte dny, kdy neužíváte žádnou tabletu. Sílu krvácení označte v kolonkách pod jednotlivými dny (x = slabé krvácení, xx = normální síla krvácení, xxx = nadměrné krvácení). Pokud vás čeká operace: V případě operačního zákroku je třeba oznámit lékaři provádějícímu zákrok, že užíváte přípravek Divina. V některých případech je nezbytné přerušit užívání přípravku 4-6 týdnů před operací, aby se snížilo riziko vzniku krevní sraženiny (viz odstavec Krevní sraženiny v žilách (trombóza)). Poraďte se se svým lékařem o tom, kdy bude bezpečné začít přípravek Divina opět užívat. Jestliže jste zapomněla užít přípravek Divina Doporučuje se užívání tablet večer. Pokud si zapomenete tabletu vzít, vezměte si ji následující den ráno. Následující večer normálně užijte tu tabletu, kterou jste měla užít tento den. Pokud úplně zapomenete tabletu užít, pokračujte následující tabletou. V takovém případě se později v průběhu cyklu může vyskytnout mírné intermenstruální krvácení. Ujistěte se, že máte dostatek tablet v případě dovolené či cestování. Jestliže jste užila více přípravku Divina, než jste měla Jestliže Vy nebo kdokoliv jiný užije větší množství tablet Diviny, oznamte to, prosím, svému lékaři či lékárníkovi. Vyšší dávky estrogenu mohou způsobit nevolnost, bolest hlavy a vaginální krvácení. 4. Možné nežádoucí účinky Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Následující onemocnění jsou u žen užívajících HRT hlášena častěji než u žen, které HRT neužívají: - karcinom prsu - abnormální růst nebo rakovina děložní sliznice (hyperplazie nebo karcinom endometria) - rakovina vaječníku (karcinom ovaria) - krevní sraženiny v žilách dolních končetin nebo v plicích (žilní tromboembolismus) - onemocnění srdce - cévní mozková příhoda - možné zhoršení paměti pokud je HRT zahájena po 65 roce Více informací o těchto nežádoucích účincích viz část 2. Časté nežádoucí účinky (postihující méně než 1 pacienta z 10): Přírůstek hmotnosti, bolest hlavy, nevolnost, citlivost prsů, otoky, pocit únavy. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle slabé a s pokračující léčbou ustupují. V průběhu prvních několika měsíců léčby se může objevit nepravidelné krvácení. Méně časté nežádoucí účinky (postihující méně než 1 pacienta ze 100): Změny nálady, změny libida, migréna, poruchy vidění, změny ve výsledcích jaterních testů a testů krevní srážlivosti.

Stránka 7 z 8

Vzácné nežádoucí účinky (postihující méně než 1 pacienta z 1 000): Žilní tromboembolismus (krevní sraženiny). Trombóza hlubokých žil nohou nebo pánve a plicní embolie jsou častější u uživatelek HST než u žen, které ji neužívají. Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny jsou: - Na estrogenu závislé nezhoubné a zhoubné novotvary, např. nádor děložní sliznice - Infarkt myokardu a mozková mrtvice - Onemocnění žlučníku - Poruchy kůže a podkožní tkáně:

- změny barvy kůže zejména v obličeji nebo na krku (těhotenská chloasma) - bolestivé zčervenalé uzly na kůži (erythema nodosum) - vyrážka s ostře ohraničeným zarudnutím nebo vřídky (erythema multiforme) - zčervenání kůže (vaskulární purpura)

- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5. Jak přípravek Divina uchovávat Uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce.Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace Co přípravek Divina obsahuje - Léčivými látkami jsou estradioli valeras a medroxyprogesteroni acetas Každé balení obsahuje dva druhy tablet. Divina bílé tablety, které se užívají 1. – 11. den: - Léčivou látkou je estradioli valeras 2 mg. - Pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, mastek, želatina a magnesium- stearát. Divina modré tablety, které se užívají 12. – 21. den: - Léčivými látkami jsou estradioli valeras 2 mg a medroxyprogesteroni acetas 10 mg. - Pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, želatina, mastek, magnesium-stearát, indigokarmín (E132) a povidon. Jak přípravek Divina vypadá a co obsahuje toto balení Divina bílé tablety: bílé tablety kulaté ploché konvexní, na jedné straně vyražený kód D Divina modré tablety: modré kulaté ploché tablety se zkosenými hranami

Stránka 8 z 8

Velikost balení: 1x21 tablet, 3x21 tablet Držitel rozhodnutí o registraci Orion Corporation Orionintie 1 FI- 02200 Espoo, Finsko Výrobce: Orion Pharma Tengströmnikatu 8 FI- 20360 Turku, Finsko Tato příbalová informace byla naposledy revidována 12.12.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls211197/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

DIVINA Tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bílé tablety:

Estradioli valeras 2 mg

Modré tablety:

Estradioli valeras 2 mg Medroxyprogesteroni acetas 10 mg

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tablety Bílé tablety: bílé tablety kulaté ploché konvexní, na jedné straně vyražený kód D Modré tablety: modré kulaté ploché tablety se zkosenými hranami 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace Hormonální substituční terapie (HRT) při symptomech z nedostatku estrogenů u postmenopauzálních žen. Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují, nebo mají kontraindikovánu jinou preventivní léčbu osteoporózy (viz bod 4.4) Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené. 4.2. Dávkování a způsob podání DIVINA je dvoufázový, kombinovaný, estrogen-progesteronový přípravek, obsahující 21 tablet. Dávkování se řídí kalendářními dny, vyznačenými na obalu, dávka je jedna tableta denně perorálně v 28-denních cyklech včetně 7-denní pauzy bez užívání tablet na konci cyklu. Jedna bílá tableta obsahující 2 mg estradiol valerátu se užívá prvních 11 dnů cyklu. Dalších 10 dnů cyklu se denně užívá jedna modrá tableta obsahující 2 mg estradiol valerátu a 10 mg medroxyprogesteron acetátu. Poté následuje 7-denní pauza bez užívání tablet, ve které obvykle dochází ke krvácení. Postmenopauzální pacientky mohou zahájit užívání přípravku okamžitě. Perimenopauzální pacientky, u kterých se krvácení dosud vyskytuje, začnou užívat první tabletu 5. den cyklu.

U žen, které neužívají HRT anebo přecházejí z jiné kombinované HRT, se může začít s užíváním Diviny v libovolný den. Pacientky přecházející z cyklické nebo sekvenční HRT by měly začít s užíváním Diviny následující den po ukončení předchozího cyklu, sestávajícího z 28 dnů. Jestliže si pacientka zapomněla vzít tabletu, doporučuje se zapomenutou tabletu znehodnotit. Opakované vynechání dávky může zvýšit pravděpodobnost nepravidelného krvácení a špinění. Pro zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů by měla být použita nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu (viz bod 4.4). 4.3. Kontraindikace

Existující, prodělaný nádor prsu nebo podezření na něj

Existující estrogen dependentní maligní tumor (např. nádor endometria) nebo podezření na něj

Nediagnostikované děložní krvácení

Neléčená hyperplazie endometria

Dřívější či současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)

Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod

4.4)

Současné nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt

myokardu)

Akutní onemocnění jater nebo probíhající onemocnění jater až do doby, než se jaterní testy

normalizují

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto

přípravku

Porfýre

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by HRT měla být použita pouze v případě, kdy symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech by se měla alespoň jednou ročně důkladně zhodnotit rizika a prospěch léčby a v užívání HRT by se mělo pokračovat pouze dokud její prospěch převažuje nad riziky. Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen. Zdravotní prohlídka/sledování Před zahájením nebo opětovným zavedením léčby HRT by měla být probrána celková osobní a rodinná anamnéza. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT.V průběhu léčby by měla následovat další pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a povaha se přizpůsobí individuálním potřebám pacientek. Ženy by měly vědět o jakých změnách v prsou by měly informovat své lékaře nebo zdravotní sestry (viz níže Nádorové onemocnění prsu). Na základě individuálních klinických potřeb by se mělo provést vyšetření, včetně mamografie, v souladu se současnou monitorovací praxí.

Stavy, vyžadující kontrolu Pacientky, u nichž se následující onemocnění vyskytují, objevila se dříve anebo se zhoršila v době těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, musí být pečlivě monitorovány. V průběhu léčby Divinou se mohou zhoršit nebo recidivovat tyto stavy:

Leiomyom (děložní fibroid) nebo endometriosa

Rizikové faktory tromboembolického onemocnění (viz níže)

Rizikové faktory estrogen dependentních tumorů např. 1. stupeň dědičnosti karcinomu prsu

Hypertenze

Poškozené jaterní funkce (např. jaterní adenom)

Diabetes mellitus s nebo bez zasažení cév

Cholelitiáza

Migréna nebo (závažná) bolest hlavy

Systémový lupus erythematodes

Anamnéza hyperplazie endometria (viz níže)

Epilepsie

Astma

Otosklerosa

Důvody pro okamžité přerušení léčby Léčba by měla být přerušena v případě zjištění kontraindikace a také v následujících případech:

Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí

Závažné zvýšení krevního tlaku

Nový výskyt migrenózních bolestí hlavyTěhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria - U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let. - Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen. V průběhu počátečních měsíců léčby se může vyskytnout nepravidelné krvácení a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity. Nádorové onemocnění prsu Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT. Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

- Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women’s Health Initiative,

WHI) a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby (viz bod 4.8). Léčba samotným estrogenem

- V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby. HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu. Karcinom ovarií Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Dlouhodobé (minimálně 10-15leté) užívání přípravků HRT obsahujících samotný estrogen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem vzniku karcinomu ovarií (viz bod 4.8). Některé studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HRT s sebou může nést podobné nebo o něco nižší riziko (viz bod 4.8). Venózní tromboembolismus HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

- U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální

substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

- Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké

operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

- Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo

vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

- U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl

trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

- U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit

poměr přínosů a rizik léčby HRT.

- Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba

upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe). Choroba věnčitých tepen (CAD) Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen. Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem. Ischemická mozková příhoda Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8). Jiné stavy

Estrogeny mohou způsobit zadržování tekutin a tudíž pacientky se srdeční vadou nebo

s dysfunkcí ledvin by měly být pravidelně monitorovány. Také pacientky s pokročilým selháváním ledvin by měly být důkladně monitorovány.

Ženy s předchozí hypertriglyceridémií by měly být důkladně monitorovány v průběhu léčby

HRT, protože v souvislosti s estrogenovou terapií byly za těchto podmínek zaznamenány ojedinělé případy rozsáhlého nárůstu plasma triglyceridů, vedoucí k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují koncentraci TBG (thyroid binding globulin) vedoucí ke zvýšené cirkulaci

celého thyreoidového hormonu, změřeného PBI (protein-bound iodin), úrovně T4 (podle sloupce nebo podle radioimunitní zkoušky) nebo úrovně T3 (podle radioimunitní zkoušky). Absorpce T3 enzymu je snížená a odráží zvýšený TBG. Volné T4 a T3 koncentrace jsou nezměněné. Jiné vázané proteiny mohou být zvýšeny v séru, např. CBG (corticoid binding globulin), SHBG (sex-hormone-binding globulin), vedoucí k zvýšené cirkulaci kortikosteroidů resp. sexuálních steroidů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů jsou nezměněny. Zvýšeny mohou být i jiné plazmatické proteiny (angiotensinogen/renin substrát, alpha-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Přípravek obsahuje monohydrát laktosy.

Pacientky se vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktosy, nedostatkem laktázy (Lapp lactase deficiency) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměly tento lék užívat 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metabolismus estrogenů a progesteronů se může zvyšovat současným užíváním látek známých jako induktory jaterních mikrozomálních enzymů, zvláště cytochromu P450, jimiž jsou antikonvulsiva (např. fenobarbital, fenytoin, carbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoliv jsou známy jako silné inhibitory, naopak projevují své indukční schopnosti, pokud jsou užívány současně se steroidy. Bylinné preparáty obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progesteronů. Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progesteronů vést ke sníženému účinku a ke změnám v profilu děložního krvácení. 4.6. Fertlita, těhotenství a kojení Těhotenství Divina se neindikuje v průběhu těhotenství. Pokud v průběhu léčby Divinou dojde k otěhotnění, musí být léčba okamžitě přerušena. Pro Divinu nejsou k dispozici žádná klinická data o rizikovém

těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Potenciální rizika pro lidi nejsou známa. Z výsledků většiny epidemiologických studií zahrnujících neúmyslné vystavení plodu kombinaci estrogenu a progesteronu nevyplývají teratogenní, ani fetotoxické účinky. Kojení Divina se neindikuje v průběhu kojení. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Divina nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky se nejčastěji vyskytují v průběhu prvních měsíců léčby. Celkové procento léčených pacientek, u kterých se předpokládá výskyt nežádoucích účinků je 15-20%. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a upraví se během pokračování léčby. U více než 10% pacientek zahrnutých do klinických studií se vyskytují bolesti hlavy a citlivost prsou. Nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Divina jsou dle vlivu na jednotlivé orgány uvedeny v tabulce:

Orgány

Časté (>1/100, <1/10)

Méně časté (>1/1 000; <1/100)

Vzácné (>1/10 000; <1/1 000)

Poruchy krve a lymfatického systému

Změny antikoagulačních faktorů

Poruchy metabolismu a výživy

Přírůstek hmotnosti

Psychiatrické poruchy

Změny nálady Změny libida

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Migréna

Oční poruchy

Poruchy vidění

Cévní poruchy

Žilní tromboembolismus

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Změny sérové koncentrace jaterních enzymů

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Citlivost prsou Intermenstruální krvácení

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Otoky Pocity únavy

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem: - Na estrogenu závislé benigní a maligní novotvary, např. karcinom endometria - Venózní tromboembolizmus. Trombóza hlubokých žil nohou nebo pánve a plicní embolie jsou častější u uživatelek HRT než u žen, které ji neužívají. Další informace viz body 4.3. a 4.4.

- Infarkt myokardu a mozková mrtvice - Onemocnění žlučníku - Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura - Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4). Riziko karcinomu prsu U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu. - Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen. - Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4). - Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI). Studie MWS (Million Wome n Study) – Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání Věkové rozmezí (roky)

Případy na 1000 žen, které

HRT

nikdy

neužívaly, v pětiletém

období *

Poměr rizik a 95%CI#

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období (95% CI)

HRT obsahující samotný estrogen

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Kombinace estrogen-progestagen

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

#Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou užívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit. *Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen

ve skupině užívající placebo po dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období (95% CI)

Samotné estrogeny (CEE)

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*3

estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu ‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria Postmenopauzální ženy s dělohou Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém

cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)). Karcinom ovarií Dlouhodobé užívání HRT obsahující samotný estrogen a kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem karcinomu ovarií. Pětiletá léčba HRT ve studii Million Women měla za následek 1 dodatečný případ na 2500 uživatelek. Riziko žilního tromboembolismu HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce: Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen

ve skupině užívající placebo po dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT

Samotný perorální estrogen*4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Perorální kombinace estrogen-progestagen

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 - 13)

*4 Studie u žen bez dělohy Riziko choroby věnčitých tepen (CAD) • Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4). Riziko ischemické mozkové příhody - Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje. - Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody* při pětiletém užívání Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen

ve skupině užívající placebo po dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT po dobu 5 let

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou. 4.9. Předávkování Předávkování estrogeny může mít za následek nauzeu, bolesti hlavy a u žen děložní krvácení. Množství hlášení o požití vysokých dávek estrogenu v orálních kontraceptivech malými dětmi ukazuje, že nehrozí vážné škodlivé účinky. Léčba předávkování estrogeny je v případě potřeby symptomatická. Použití vysokých dávek medroxyprogesteron acetátu (MPA) při léčbě nádorových onemocnění nemá za následek vážné nežádoucí účinky. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Medroxyprogesteron a estrogen, sekvenční přípravek; ATC kód G03FB06. Aktivní forma estradiol valerátu, syntetického 17 -estradiolu je chemicky a biologicky identická s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje menopauzální symptomy. Estrogeny zajišťují prevenci ztrát kostní hmoty následkem menopauzy nebo odnětí vaječníku. Estradiol valerát uplatňuje své účinky prostřednictvím interakce se specifickými cytoplazmatickými receptory v estrogen senzitivních tkáních. Medroxyprogesteron

acetát

je

derivát

přirozeného

progesteronu,

17-alpha-hydroxy-6-

methylprogesteronu. Medroxyprogesteron acetát působí na endometrium tak, že mění jeho stav z proliferačního na sekreční a váže se na progestin-specifické receptory. Jak estrogeny podporují růst endometria, tak samotné estrogeny zvyšují riziko hyperplazie a nádorového onemocnění endometria. Přidáním medroxyprogesteron acetátu dochází k výrazné redukci estrogenem indukovaného rizika endometriální hyperplazie u nehysterektomovaných žen. Informace o klinických zkouškách

Úleva od symptomů z nedostatku estrogenu a charakter krvácení

Úleva od postmenopauzálních symptomů byla dosažena v průběhu prvních několika týdnů léčby. Pravidelné krvácení se střední délkou trvání 5 dnů se vyskytlo u 86% pacientek. Krvácení se obvykle dostaví 2-3 dny po periodě, ve které byla užívána tableta s kombinací 2 mg estradiol valerátu+10 mg medroxyprogesteron acetátu. Nepravidelné krvácení anebo špinění se v průběhu prvních tří měsíců léčby objevilo asi u 24% žen a v průběhu 10. – 12. měsíce léčby u 34%. Amenorrhoea (bez krvácení nebo špinění) se vyskytla u 10% žen v průběhu prvního roku léčby.

Prevence osteoporózy

Nedostatek estrogenu v období menopauzy je spojován s ubýváním kostní hmoty. Vliv estrogenů na densitu kostního minerálu (BMD) závisí na dávce. Ochrana se zdá být účinná po celou dobu léčby. Po

přerušení užívání HRT jsou ztráty kostní hmoty co do rozsahu podobné jako u žen, které HRT neužívají. Důkaz vycházející ze studie WHI a meta-analytických studií ukazuje, že užívání HRT samotné nebo v kombinaci s progesteronem – podávané převážně zdravým ženám – redukuje riziko kyčelních, obratlových a jiných osteoporotických fraktur. HRT může sloužit také k prevenci fraktur u žen s nízkou kostní densitou anebo se zjištěnou osteoporózou, ale důkazy pro toto tvrzení jsou omezené. Po jednom a dvou letech léčby Divinou byl příslušný nárůst density kostního minerálu (BMD) (± standardní odchylka) v bederní páteři 4,5 (±2,9) a 6,5 (±3,1). Procentuální podíl žen, které si v průběhu léčby udržely nebo posílily BMD v bederní zóně byl po jednom roce 95,8% a po dvou letech 95,7%. Divina měla rovněž vliv na kyčelní BMD. Nárůst v krčku femuru byl po jednom a dvou letech léčby Divinou 1,0% (±3,2) a 1,8% (±3,9) a procentuální podíl těch které posílily nebo udržely BMD v krčku femuru byl 58,3% a 60,9%. Příslušné hodnoty pro Wardův trojúhelník byly 4,7% (±5,9) a 7,0% (±5,1) a procentuální podíl těch které posílily nebo udržely BMD byl 83,3% a 100%. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Estradiol je dobře absorbován po perorálním užití. Podle farmakokinetické studie byla maximální plazmatická koncentrace estradiolu dosažena po 6,7 ± 2,9 hodinách (tmax). Po dávce 2 mg (vícedávková studie) bylo Cmax asi 234 ± 99 pmol/l, Cprůměr 180 ± 81 pmol/l a spodní koncentrace Cmin asi 135 ± 75 pmol/l. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka. Estradiol je v těle vázán na globulin vázající pohlavní hormony a albumin. Volný estradiol je v játrech metabolizován a částečně přeměněn na méně aktivní estrogeny jako estron. Maximální plazmatická koncentrace estronu je dosažena za 5,9 ± 1,9 h po užití (tmax). Cmax estronu bylo asi 1660 ± 871 pmol/l, Cmin 819 ± 519 pmol/l a Cprůměr 1120 ± 674 pmol/l. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka. Estron je podroben enterohepatické cirkulaci. Většina estrogenů je vylučována ledvinami ve formě konjugátů (sulfátů nebo glukuronidů). MPA je absorbován z gastrointestinálního traktu a rychle distribuován z cirkulace do extravaskulárrních tkání. Po užití jedné kombinované tablety Diviny je maximální plazmatické koncentrace MPA dosaženo po 2,9 ± 1,8 hodinách (tmax). Po 10 mg dávce byla Cmax asi 720 ± 285 pg/ml, Cmin asi 212 ± 82 pg/ml a Cprůměr asi 311 ± 117 pg/ml. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka. Konečný eliminační poločas je 50 až 60 hodin. Metabolismus MPA je obtížné charakterizovat. MPA je metabolizován v játrech a vylučován ve formě glukuronidu močí a žlučí a zejména stolicí. O farmakologické aktivitě metabolitů neexistuje dostatečné množství údajů. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie estradiolu a medroxyprogesteron acetátu prováděné na zvířatech prokázaly očekávané estrogenní a gestagenní efekty. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek DIVINA bílé tablety: Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, želatina, mastek, magnesium-stearát DIVINA modré tablety: Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, indigokarmín (E132), želatina, povidon, mastek, magnesium-stearát 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti 5 let 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5. Druh obalu a velikost balení Blistr, plastové pouzdro, krabička Balení: 1x21 tablet, 3x21 tablet 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/1335/97-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.12.1997/30.4.2004 / 2.6.2010 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 12.12.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

DIVINA

2.

OBSAH LÉČIVÉ /LÉČIVÝCH LÁTEK

21 tablet (11 bílých a 10 modrých)1 bílá tableta obsahuje:Estradioli valeras

2,0 mg

pomocné látky:Laktosa1 modrá tableta obsahuje:Estradioli valeras

2,0 mg

Medroxyprogestroni acetas

10,0 mg

pomocné látky:Laktosa

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

1 x 21 tablet3 x 21 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

K peorálnímu podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

2

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationEspoo, Finsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. číslo: 56/1335/97-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Divina

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

DIVINA

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo Orion Pharma

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

5.

JINÉ