DIFLAZON 150

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku DIFLAZON 150 (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DIFLAZON 50

DIFLAZON 100

DIFLAZON 150

DIFLAZON 200

1. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Fluconazolum 50 mg, 100 mg, 150 mg nebo 200 mg v 1 tobolce.

Pomocné látky viz 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tobolky.

Popis tobolky: bílý až téměř bílý prášek v tvrdých želatinových neprůhledných tobolkách. # Diflazon 50: vrchní část světlemodrá, spodní část bílá.

Diflazon 100: vrchní část modrá, spodní část bílá.

Diflazon 150: vrchní i spodní část světlemodrá.

Diflazon 200: vrchní část tmavě falová, spodní část bílá.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikace

Léčbu je možné začít ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření, ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu upravit.

Přípravek je určen pro dospělé a děti od 3 let věku.

Kryptokóza (kryptokoková meningitida a jiné formy infekce - např. plicní, kožní). K léčbě nemocných bez imunitního deficitu i pacientů s AIDS, po orgánové transplantaci či pacientů s jinou formou porušené imunity. Flukonazol lze použít pro udržovací léčbu k zabránění relapsu kryptokokového onemocnění u pacientů s AIDS.

Systémová kandidóza, diseminovaná kandidóza včetně kandinémie a další formy invazivní kandidové infekce, mezi něž patří infekce peritoneální, postižení endokardu, oka, plic a močového traktu. Léčba je indikovaná u pacientů s maligním onemocněním, kteří dostávají cytotoxickou nebo imunosupresivní terapii a nebo jsou vlivem jiných faktorů predisponováni ke kandidové infekci.

Slizniční kandidózy - k nimž patří orofaryngeální, jícnová a neinvazivní bronchpulmonální infekce, kandidurie, mukokutánní a chronická orální atrofická kandidóza (záněty vzniklé pod umělým chrupem). Léčit je možné jak nemocné imunologicky oslabené, tak i osoby s neporušenou imunitou. Prevence relapsu orofaryngeální kandidózy u pacientů s AIDS.

Kandidóza genitálu - vaginální kandidóza, akutní či recidivující, kandidová balanitida.

Prevence mykóz u pacientů s malignitami, u nichž je zvýšené riziko těchto infekcí důsledkem cytotoxické chemoterapie nebo radioterapie.

Dermatomykózy jako je tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea unguinum (onychomykózy) a kožní kandidové infekce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Denní dávku flukonazolu volíme podle druhu a závažnosti fungální infekce. Ve většině případů vaginální kandidózy je dostatečná jednorázová dávka. Pokud charakter infekce vyžaduje opakované dávkování, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek aktivity choroby. Při předčasném ukončení léčby může dojít k relapsu infekce. U pacientů s AIDS, s kryptokokovou meningitidou nebo recidivující orofaryngeální kandidózou je k zabránění relapsu obvykle nutné pokračovat udržovací terapií.

Dospělí

U kryptokokové meningitidy, ale i v jiných lokalizacích kryptokokové infekce je obvykle dávka 400 mg první den a dále 200-400 mg denně v jedné denní dávce. U život ohrožujících infekcí způsobených Cryptococcus neoformans může být dávka zvýšena až na 800 mg 1krát denně. Trvání léčby kryptokokových infekcí závisí na klinické a mykologické odezvě, ale u kryptokokové meningitidy trvá alespoň 6-8 týdnů.

K prevenci relapsu kryptokokové meningitidy je u pacientů s AIDS po dokončení úvodní útočné terapie vhodné trvale podávat flukonazol v denní dávce 200 mg.

U kandidémie, diseminované kandidózy a ostatních invazivních kandidových infekcí se obvykle první den podává 400 mg a dále 200 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi může být denní dávka zvýšena na 400 mg. U život ohrožujících infekcí způsobených rodem Candida může být dávka zvýšena až na 800 mg 1krát denně. Na klinické odpovědi závisí i délka léčby.

V případě orofaryngeální kandidózy se obvykle podává 50-100 mg v jedné denní dávce po dobu 7-14 dnů. U pacientů s těžkým postižením imunity lze v případě potřeby pokračovat v terapii po delší dobu. U atrofické orální kandidózy vzniklé ve spojitosti s umělým chrupem se obvykle podává 50 mg jednou denně po dobu 14 dnů. Zubní náhradu současně dezinfkujeme lokálními antiseptiky.

U ostatních kandidových slizničních infekcí (s vyjímkou kandidózy genitálu - viz níže), např. ezofagitidy, neinvazivnívch bronchopulmonálních infekcí, kandidurie, mukokutánních kandidóz atd. je obvykle účinná denní dávka 50-100 mg podávaná 14 až 30 dnů. U nemocných s AIDS je možné po dokončení útočné fáze léčby zabránit relapsu orofaryngeální kandidózy dávkou 150 mg 1krát týdně.

Při léčbě vaginální kandidózy a kandidové balanitidy podáváme 150 mg flukonazolu v jedné perorální dávce.

Pro prevenci kandidózy u pacientů malignitami se doporučené dávkování pohybuje v závislosti na individuálním riziku vzniku mykotické infekce, a to od 50 do 400 mg denně. Pacientům s vysokým rizikem systémové infekce, např. těm, u kterých lze předpokládat hlubokou či dlouhodobou neutropenii, doporučujeme podávat 400 mg denně v jedné dávce. Flukonazol je lépe podávat několik dnů před očekávaným nástupem neutropenie a v terapii pokračovat ještě dalších 7 dní po tom, co počet neutrofilů přesáhl 1000/mm3.

Pro kožní infekce, včetně tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris a kožní kandidové infekce je doporučené dávkování 150 mg týdně nebo 50 mg denně. Léčba obvykle trvá 2 až 4 týdny, ale tinea pedis může vyžadovat až 6týdenní léčbu. U tinea versicolor je doporučená dávka 300 mg 1krát týdně po dobu 2 týdnů. U některých nemocných je někdy nutná ještě dávka 300 mg i v třetím týdnu, zatímco u jiných může stačit jen jednorázové podání dávky 300-400 mg. Je také možné použít alternativní dávkování 50 mg 1krát denně po dobu 2-4 týdnů. Doporučená dávka u tinea unguinum (onychomykózy) je 150 mg 1krát týdně. Léčba by měla pokračovat až do doby, kdy je nehet poškozený infekcí nahrazen novým. To obvykle trvá 3-6 měsíců a u nehtů palců 6-12 měsíců. Růst nehtů je ale velmi individuální a záleží i na věku pacienta. I po úspěšné léčbě chronické infekce nehtu může někdy přetrvávat jeho defgurace.

Děti

Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odpovědi. Maximální denní dávky pro dospělé by neměly být u dětí překročeny. Flukonazol se podává v jediné dávce každý den. Doporučené dávkování flukonazolu u slizniční kandidózy je 3 mg/kg/den. První den léčby je vhodné podat nasycovací dávku 6 mg flukonazolu/kg tělesné hmotnosti/den, čímž se rychleji dosáhne ustálené hladiny. Léčba systémové kandidózy a kryptokokových infekcí vyžaduje dávku 6-12 mg/kg/den, v závislosti na celkové závažnosti onemocnění.

U imunitně oslabených pacientů s rizikem neutropenie po chemoterapii nebo po radiační léčbě je jako prevenci fungálních infekcí vhodné podávat 3-12 mg/kg/den, podle hloubky a délky trvání indukované neutropenie (viz dávkování u dospělých), (děti s poruchou renálních funkcí - viz dávkování u pacientů s poškozením ledvin).

Pro děti ve stáří 5 až 13 let je maximální denní dávka 400 mg flukonazolu.

Pacienti s poškozením ledvin

Flukonazol se v nezměněné formě vylučuje převážně močí. Dávku při jednorázové léčbě není třeba upravovat. Pacientům (včetně dětí) s poruchou renálních funkcí léčených opakovanými dávkami podáváme počáteční nasycovací dávku 50-400 mg a poté denní dávku (v závislosti na indikaci) upravíme podle následující tabulky:

Clearance kreatininu % doporučené dávky

(ml/min) (ml/sec)

> 50 > 0,8 100 %

< 50 (bez dialýzy) 0,2-0,8 50 % Pravidelná dialýza 100% po každé dialýze

U pacientů na CAPD (kontinuální ambulantní peritoneální dialýza) je doporučovaná dávka 150 mg flukonazolu na jeden 2 litrový dialyzační vak ve dvoudenních intervalech.

4.3. Kontraindikace

Přípravek se nesmí podávat nemocným s hypersenzitivou k tomuto léku či k příbuzným azolovým látkám. Současné užívání astemizolu a cisapridu s flukonazolem je kontraindikováno. U nemocných, kteří užívají opakované dávky flukonazolu 400 mg/den a vyšší je kontraindikováno současné užívání terfenadinu.

Léková forma není vhodná pro děti s tělesnou hmotností pod 20 kg a mladší 3 let.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Při léčbě flukonazolem může vzácně dojít k závažnému toxickému poškození jater s možným letálním zakončením, a to především u pacientů v závažném stavu.

V případech flukonazolem navozené hepatotoxicity nebyla nalezena závislost na velikosti dávky, délce terapie, pohlaví nebo věku. Po vysazení terapie je hepatotoxicita zpravidla reverzibilní. Nemocní, u kterých se objeví při terapii flukonazolem patologické hodnoty jaterních testů, by vzhledem k možnému prohloubení hepatotoxicity měli být pečlivě sledováni. Pokud by byl flukonazol považován za příčinu klinických projevů spojených s jaterním poškozením, je třeba terapii tímto přípravkem přerušit.

Zřídka se během léčby flukonazolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. K závažným kožním reakcím na mnohá léčiva jsou náchylnější pacienti s AIDS.

Pokud se u pacientů s povrchní kožní mykózou objeví exantém, jehož příčinou může být flukonazol, měla by být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů s invazivní nebo systémovou mykózou objeví mnohočetná vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a terapii flukonazolem přerušit, pokud se objeví bulózní léze nebo erythema multiforme.

Současné podávání flukonazolu,v dávce do 400 mg s terfenadinem je třeba pacienty pečlivě monitorovat (viz 4.5 Interakce).

Stejně jako u jiných azolových přípravků se vzácně vyskytly případy anafylaxe.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antikoagulancia: při studiu lékových interakcí zvyšoval flukonazol u zdravých mužů protrombinový čas (o 12%) při podávání warfarinu. Po zkušenostech po zavedení přípravku do léčby, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie, melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů užívajících warfarin současně s flukonazolem.

Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového typu by měl být pečlivě sledován.

Krátkodobě působící benzodiazepiny: po perorálním podávání midazolamu flukonazol způsoboval významné zvýšení koncentrace s následnými psychomotorickými účinky.

Tento účinek fukonazolu na midazolam se zdá být zřetelnější po perorálním podání flukonazolu než po jeho intravenózním podání. Jestliže u pacientů léčených flukonazolem je nutná souběžná léčba benzodiazepiny, mělo by se uvažovat o možném snížení jejich dávek a pacienti by měli být monitorováni s ohledem na tuto skutečnost.

Látky obsahující sulfonylmočovinu: flukonazol u zdravých osob prodlužoval sérový poločas současně podávaných perorálních sloučenin sulfonylmočoviny (chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid). Flukonazol a perorální látky obsahující sulfonylmočovinu lze u diabetiků podávat souběžně, je však třeba mít trvale na paměti možnost hypoglykemického stavu, a proto častěji kontrovat glykemii.

Hydrochlorthiazid: při současném podávání mnohočetných dávek hydrochlorthiazidu a flukonazolu zdravým dobrovolníkům došlo ke zvýšení plazmatické koncentrace flukonazolu o 40%. Tento fakt není důvodem pro změnu dávkovacícho režimu flukonazolu u osob současně užívajících diuretika, ale ordinující lékař by si toho měl být vědom.

Fenytoin: současné podávání flukonazolu a fenytoinu může klinicky významným způsobem zvýšit hladinu fenytoinu. Při současném podávání obou léků je nutné sledovat hladiny fenytoinu a příslušnou dávku fenytoinu upravovat podle rozmezí terapeutických hladin.

Perorání antikoncepce: při současném podávání flukonazolu v dávce 50 mg a perorálních kontraceptiv nedochází k významnější změně sérové hladiny u ethinylestradiolu a levonorgestrelu, avšak při dávce 200 mg denně je plocha pod křivkou sérové koncentrace ethinylestradiolu zvýšena o 40% a levonorgestrelu o 24%. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv.

Rifampicin: současné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení plochy pod křivkou flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20%. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit zvýšení dávek flukonazolu.

Cyklosporin: kinetická studie u pacientů po renální transplantaci potvrdila, že 200 mg flukonazolu denně zvolna zvyšuje koncentrace cyklosporinu. Ovšem v jiné studii, při které bylo opakovaně podáváno 100 mg flukonazolu denně, nedošlo u pacientů po transplantaci kostní dřeně ke změnám v hladinách cyklosporinu. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace cyklosporinu u pacientů současně užívajících flukonazol.

Theofylin: v placebem kontrolóvané studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po dobu 14 dnů k 18% poklesu střední plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky teofylinu, či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při současné léčbě flukonazolem pátrat po známkách theofylinové toxicity a příslušně upravit dávku, pokud k takovým projevům dojde.

Terfenadin: protože byl popsán závažný výskyt dysrytmií následujících po prodloužení QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly žádné změny v QTc intervalu.

Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně současně s terfenadinem, dochází k signifkantnímu vzestupu sérových hladin terfenadinu. Užívání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno (viz 4.3 Kontaindikace). Při současném podávání flukonazolu v dávce 400 mg/den v kombinaci s terfenadinem, je třeba pacienta pečlivě sledovat.

Cisaprid: byly popsány srdeční příhody včetně poruch komorového rytmu typu torsades de pointes u nemocných, kteří užívali současně flukonazol a cisaprid. Současné užívání flukonazolu a cisapridu je kontraindikováno.

Rifabutin: vyskytly se zprávy o možné interakci při současném užívání rifabutinu a flukonazolu, kdy může dojít ke zvýšení sérových hladin rifabutinu. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u nemocných, kteří současně užívali flukonazol a rifabutin. Proto při současném užívání flukonazolu a rifabutinu je třeba nemocné pečlivě sledovat.

Tacrolimus: vyskytly se zprávy o možné interakci při současném užívání tacrolimu a flukonazolu, kdy může dojít ke zvýšení sérových hladin tacrolimu. Objevily se zprávy o výskytu nefrotoxicity u nemocných, kteří současně užívali flukonazol a tacrolimus. Proto při současném podávání flukonazolu a tacrolimu je třeba pacienty pečlivě sledovat.

Zidovudin: ve dvou kinetických studiích byla pozorována zvýšená hladina zidovudinu způsobená sníženou konverzí zidovudinu na jeho hlavní metabolit. Při první studii byla sledována hladina zidovudinu u pacientů s AIDS nebo ARC před a po podávání 200 mg flukonazolu po dobu 15 dnů. Došlo k podstatnému zvýšení AUC (plochy pod křivkou plazmatické koncentrace) zidovudinu (20%). Ve druhé, randomizované, dvoufázové, dvojitě zkřížené studii, byly zjišťovány hladiny zidovudinu u pacientů s HIV infekcí. Ve dvou případech s odstupem 21 dnů pacienti dostávali zidovudin 200 mg každých 8 hodin, a to buď samostatně nebo s flukonazolem v dávce 400 mg denně po dobu 7 dnů. Během současného podávání zidovudinu a flukonazolu došlo k podstatnému zvýšení AUC zidovudinu (74%). Pacienti, kteří užívají tuto kombinaci by měli být sledováni s ohledem na možnost rozvoje nežádoucích reakcí spojených s vyšší hladinou zidovudinu.

Astemizol: současným užíváním flukonazolu s astemizolem může být ovlivněna biotransformace astemizolu a může dojít k vzestupu jeho sérových hladin, proto je současné podávání těchto léků kontraindikováno.

Interakční studie prokázaly, že orální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně nezhoršuje při současném podávání s jídlem, cimetidinem a s antacidy, ani po celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně. Lékaři si musí být vědomi faktu, že studie interakcí s jinými léky nebyly dosud provedeny, ale že se s těmito interakcemi mohou setkat.

4.6. Těhotenství a kojení

Těhotné ženy by měly být léčeny flukonazolem pouze tehdy, pokud možný prospěch léčby převáží nad možným rizikem pro plod. Jelikož se flukonazol vylučuje do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím v krevní plazmě, mělo by být kojení během léčby flukonazolem přerušeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neuvádí se.

4.8. Nežádoucí účinky

Možné nežádoucí účinky flukonazolu se většinou týkají gastrointestinálního traktu; může dojít k nauzee, meteorismu, zvracení, bolesti břicha, průjmu. Může se také vyskytnout bolest hlavy, křeče a alopecie. Alergické reakce - kožní vyrážka, angioedém a anafylaxe jsou velmi vzácné a vyplývají z přecitlivělosti na azoly nebo ostatní složky přípravku.

U nemocných se závažnými mykózami může dojít ke změnám v krevním obraze (neutropenie, trombocytopenie), může též dojít ke vzestupu aktivity jaterních enzymů a k závažnější poruše jater.

4.9. Předávkování

Po požití nadměrného množství tobolek flukonazolu se může objevit nevolnost, zvracení, průjem a v závažnějších případech křeče. Doporučuje se výplach žaludku a symptomatiká léčba. Flukonazol se především vylučuje močí a proto zvýšená diuréza zvyšuje jeho vylučování. Tříhodinová hemodialýza snižuje hladiny flukonazolu v krevní plazmě o polovinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Indikační skupina: antimykotikum se systémovým účinkem.

5.1. Farmakodynamické vlastosti

Flukonazol je synteticky připravená léčivá látka triazolové skupiny, která se používá pro léčbu povrchových a systémových plísňových onemocnění. Je silným selektivním inhibitorem enzymu 14alfa-demethylázy a inhibuje transformaci fungálního lanosterolu na ergosterol, který je hlavní složkou buněčných membrán hub a plísní.

Spektrum účinnosti: účinnost byla prokázána u oportunních mykóz způsobených druhy Candida spp., Cryptococcus neoformans, Mikrosporum spp., Trichophyton spp.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Flukonazol má příznivé farmakokinetické vlastnosti, které jsou po intravenózním i perorálním podání podobné.

Absorpce

Flukonazol je po perorálním podání rychle absorbován, jeho biologická dostupnost je vyšší než 90%.

Distribuce

Distribuční objem flukonazolu se zhruba rovná distribučnímu objemu tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny nepřevyšuje 11 až 12%. Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tkání a tekutin včetně mozkomíšního moku. Vrcholové hladiny v krevní plazmě se dosahují během 0,5 až 1,5 h a biologický poločas je okolo 30 h. Tento dlouhý poločas eliminace je základem léčby vaginální kandidózy. Ve všech ostatních indikacích se používá dávkovací schéma jednou denně.

Metabolismus

Flukonazol podléhá pouze velice slabě presystémovému metabolismu. Méně než 5% aktivní látky se metabolizuje během prvního průchodu játry.

Vylučování

Zhruba 80% flukonazolu se vylučuje v nezměněné formě ledvinami a zbývající podíl léku se vylučuje ve formě metabolitů.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Po perorálním a intraperitoneálním podání flukonazolu myším a potkanům bylo potvrzeno, že flukonazol je léčivá látka s nízkou toxicitou. Perorální hodnoty LD50 u myší byly mezi 1,26 a 1,72 g/kg a u potkanů mezi 1,5 a 2,4 g/kg tělesné hmotnosti. Hodnoty LD50 po intraperitoneálním podání byly u myší mezi 0,82 a 1,13 g/kg tělesné hmotnosti a u potkanů mezi 0,9 a 1,5 g/kg tělesné hmotnosti.

Myši a potkani, kterým byly podány mimořádně vysoké dávky flukonazolu, měly následující příznaky: sníženou pohyblivost a sníženou rychlost dýchání, ptózu, slzení, slinění, inkontinenci moče, ztrátu vzpřimovacího reflexu a cyanózu. U myší a potkanů, kterým byla podána větší dávka než 1 g flukonazolu na kg tělesné hmotnosti, nedošlo k žádnému úhynu. Při vyšších dávkách (1 až 2 g/kg tělesné hmotnosti) došlo k úhynu po 1,5 h až 3 dnech po podání této dávky. V některých případech smrti předcházely klonické záchvaty. Akutní toxický účinek flukonazolu na hlodavce je minimální, pokud dávky nepřekročí 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Zvětšení hepatocytů a různé stupně tukové infiltrace byly pozorovány u potkanů léčených po dobu 1 měsíce flukonazolem v dávkách > nebo = 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, u psů beagle léčených po dobu 5 týdnů flukonazolem v dávkách > nebo = 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně a u myší, které dostávaly flukonazol v dávkách > nebo = 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně po dobu 6 měsíců. Při nižších dávkách se žádné takové změny nevyskytly, i když byl lék podáván po delší časové období. Při mimořádně vysokých dávkách byl zaznamenán granulární sediment v moči a močových cestách hlodavců. Flukonazol neměl žádný vliv na fertilitu potkanů, které dostávaly perorálně denní dávky až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Abnormality plodu byly registrovány pouze v případech, kdy dávky flukonazolu překročily 50 mg/kg tělesné hmotnosti u potkanů a 25 mg/kg tělesné hmotnosti u králíků a způsobily toxicitu pro matku nebo nerovnováhu funkce hormonů. Abnormality plodu u potkanů, jako jsou nadpočetná žebra, renální abnormality a chybění prstů, byly podobné těm, které se vyskytly u potkanů po léčbě antiestrogeny. Pokud byly gravidní samice potkanů léčeny vysokými dávkami flukonazolu (10 až 40 mg/kg tělesné hmotnosti denně) došlo k prodloužení trvání kontrakcí, dystokii a ke snížení přežívání potomstva. Flukonazol nevykazoval žádný projev karcinogenního potenciálu u myší a potkanů, které dostávaly perorálně dávký až 10 mg/kg denně po dobu 24 měsíců. U potkanů flukonazol zvyšoval výskyt hepatocelulárních adenomů a snižoval výskyt fibroadenomů mléčné žlázy, stejně tak jako benigních suprarenálních feochromocytomů.

Flukonazol nevykazoval žádný genotoxický či mutagenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Diflazon 50, 150: Monohydrát laktosy, Kukuřičný škrob, Koloidní bezvodý oxid křemičitý, Natrium-lauryl-sulfát, Magnesium-stearát, Oxid titaničitý, Patentní modř V, Methylparaben, Propylparaben, Želatina.

Diflazon 100: Monohydrát laktosy, Kukuřičný škrob, Koloidní bezvodý oxid křemičitý, Natrium-lauryl-sulfát, Magnesium-stearát, Oxid titaničitý, Patentní modř V, Ponceau 4R, Oranžová žluť, Brilantní čerň BN, Methylparaben, Propylparaben, Želatina.

Diflazon 200: Monohydrát laktosy, Kukuřičný škrob, Koloidní bezvodý oxid křemičitý, Natrium-lauryl-sulfát, Magnesium-stearát, Oxid titaničitý, Patentní modř V, Ponceau 4R, Methylparaben, Propylparaben, Želatina.

6.2. Inkompatibility

Nejsou žádné známy.

6.3. Doba použitelnosti

5 let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávat při teplotě do 30 st. C.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Balenlí: PVC/ PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: Diflazon 50 - 7 tobolek, Diflazon 100 - 28 tobolek, Diflazon 150 - 1 tobolka, Diflazon 200 - 7 nebo 20 tobolek.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním <a k jeho likvidaci>

K perorálnímu podání.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovinsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Diflazon 50: 26/165/00-C

Diflazon 100: 26/166/00-C

Diflazon 150: 26/167/00-C

Diflazon 200: 26/168/00-C

9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15. 3. 2000