DERMESTRIL-SEPTEM 75

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku DERMESTRIL-SEPTEM 75 (SPC)

Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku : DERMESTRIL-Septem 25

DERMESTRIL-Septem 50

DERMESTRIL-Septem 75

2. Kvalitativní i kvantitativní složení

Léčivá látka

DERMESTRIL-Septem 25: Estradiolum hemihydricum 2,58 mg

(odpovídá Estradiolum 2,5 mg, uvolňuje se 25 μg Estradiolu za 24 hodin)

DERMESTRIL- Septem 50: Estradiolum hemihydricum 5,16 mg

(odpovídá Estradiolum 5,0 mg, uvolňuje se 50 μg Estradiolu za 24 hodin)

DERMESTRIL-Septem 75: Estradiolum hemihydricum 7, 74 mg (odpovídá Estradiolum 7,5 mg, uvolňuje se 75 μg Estradiolu za 24 hodin)

Pomocné látky viz. bod 6.1.

3. Léková forma

Transdermální náplasti.

Popis přípravku:

DERMESTRIL-Septem 25: eliptická bezbarvá slabě průsvitná náplast, na vnější straně identifikační kód „ER7-25“, na vnitřní straně lepící bezbarvá vrstva obsahující léčivou látku (plocha 11,25 cm²), obdélníková průsvitná snímatelná krycí folie diagonálně rozdělená k usnadnění aplikace, na jedné straně s bílým logem (plocha 40 x 55 mm).

DERMESTRIL-Septem 50: eliptická bezbarvá slabě průsvitná náplast, na vnější straně identifikační kód „ER7-50“, na vnitřní straně lepící bezbarvá vrstva obsahující léčivou látku (plocha 22,50 cm²), obdélníková průsvitná snímatelná krycí folie diagonálně rozdělená k usnadnění aplikace, na jedné straně s bílým logem (plocha 53,5 x 73,5 mm).

DERMESTRIL-Septem 75: eliptická bezbarvá slabě průsvitná náplast, na vnější straně identifikační kód „ER7-75“, na vnitřní straně lepící bezbarvá vrstva obsahující léčivou látku (plocha 33,75 cm²), obdélníková průsvitná snímatelná krycí folie diagonálně rozdělená k usnadnění aplikace, na jedné straně s bílým logem (plocha 63 x 88,6 mm).

4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikace

Všechny síly přípravku jsou indikovány k léčbě příznaků estrogenového deficitu u postmenopauzálních žen.

DERMESTRIL- Septem 50 a 75

Přípravek v těchto silách je indikován pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují nebo mají kontraindikovánu jinou preventivní léčbu osteoporózy. (viz také odstavec 4.4.)

Zkušenosti s léčbou u žen starších 65 let jsou omezeny.

4.2. Dávkování a způsob podání

DERMESTRIL-Septem, náplast obsahující estradiol, se aplikuje na kůži jednou týdně a po tuto dobu kontinuálně zásobuje organizmus estradiolem. Po sedmi dnech se náplast odstraní a vymění za novou.

Symptomy estrogenového deficitu

Jsou dostupné tři síly náplastí DERMESTRIL-Septem: DERMESTRIL-Septem 25, 50 a 75.

K zahájení a pokračování terapie postmenopauzálních symptomů by měla by použita nejnižší efektivní dávka po co nejkratší období (viz odstavec 4.4).

Léčba se obvykle zahajuje náplastí DERMESTRIL-Septem 25. Pokud po 1-2 měsících léčby přípravkem DERMESTRIL-Septem 25, aplikovaným 1x týdně, nedojde k potlačení symptomů estrogenového deficitu , je možné použít větší sílu přípravku, tedy DERMESTRIL-Septem 50 nebo 75.

Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky nebo známky předávkování (např. citlivost prsů a/nebo vaginální krvácení), dávka by měla být redukována.

Prevence osteoporózy

K dispozici je DERMESTRIL-Septem ve dvou silách: 50 a 75.

Terapie by měla být zahájena DERMESTRIL-Septem 50 (50 μg Estradiolu za 24 hodin). Dávka může být upravena použitím DERMESTRIL-Septem 75 (75 μg Estradiolu za 24 hodin). DERMESTRIL-Septem 25 není indikován k prevenci osteoporózy.

U žen s intaktní dělohou musí být léčba doplněna současným podáváním gestagenu alespoň 12-14 dnů každého 28 denního cyklu, aby se zabránilo vzniku hyperplazie endometria vyvolané estrogeny (viz odstavec 4.4.)

Ženám po hysterektomii se nedoporučuje podávat gestagen s vyjímkou žen s předchozí diagnózou endometriózy.

Mohou být použity dva terapeutické režimy

1. Cyklicky: DERMESTRIL-Septem je aplikován cyklicky s obdobím bez terapie, obvykle 21 dnů s terapií a 7 dnů bez terapie. Gestagen je obvykle podáván posledních 12-14 dnů cyklu. Během tohoto období může dojít ke krvácení z vysazení.

2. Kontinuální: DERMESTRIL-Septem je podáván kontinuálně. Gestagen je obvykle podáván 12-14 dnů (nebo více) každého 28 denního cyklu. Tento sekvenční režim podávání může být doporučen pokud se objevují výrazné symptomy estrogenového deficitu během období bez terapie. Při ukončení podávání gestagenu se může objevit krvácení z vysazení.

Terapie přípravkem DERMESTRIL-Septem může být zahájena v jakoukoliv vhodnou dobu u žen, které nejsou v současné době léčeny estrogeny. Ženy, které jsou současně léčeny cyklicky nebo sekvenčně estrogen/gestagenovou terapií, by měly před zahájením terapie přípravkem DERMESTRIL-Septem dokončit probíhající léčebný cyklus. Vhodným obdobím pro zahájení terapie by byl první den krvácení z vysazení. Ženy, které už používají kontinuální kombinovanou terapii estrogen/gestagen, mohou být převedeny přímo na DERMESTRIL-Septem.

Způsob podání

Náplast DERMESTRIL-Septem se přiloží na kůži v oblasti boků, horního kvadrantu hýždí, lumbální krajiny nebo břicha, silně přitiskne po celém povrchu a podél krajů, aby se dosáhlo maximální adheze.

Absorpční kapacita kůže je určujícím faktorem pro míru uvolňování estradiolu z náplasti. Aplikace náplasti na jiná místa kůže než jsou zmíněné regiony se nedoporučuje, jelikož by to mohlo ovlivnit uvolňování léčivé látky.

Kůže v místě aplikace musí být čistá, suchá, nemá být mastná, zarudlá či podrážděná. Náplast se neaplikuje na oblasti těla, kde se tvoří záhyby či jsou místem tření.

DERMESTRIL-Septem nemá být aplikován v blízkosti prsů nebo na prsa..

Náplasti by neměly být lepeny dvakrát po sobě na stejné místo kůže. Pokud je náplast správně nalepená, adheruje na kůži bez problémů po dobu 1 týdne. V případě, že se náplast sama odlepí, musí být nahrazena novou po zbytek 1 týdenní dávkovací periody. Náplast se pak vymění za novou v regulérním termínu pro výměnu. Podobně, pokud náplast není vyměněná v daném termínu, musí tak být učiněno jakmile je to možné a opět vyměnit v původním plánovaném termínu. Opomenutí aplikovat novou náplast v pravidelném termínu může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění.

Pokud je náplast správně aplikovaná, může se pacientka koupat a sprchovat, i když při velmi horké koupeli nebo v sauně se může náplast odlepit. Pokud se tak stane, je třeba postupovat podle instrukcí v předchozím odstavci. Případná sauna může být naplánována na den určený pro výměnu náplasti.

4.3. Kontraindikace

• Prokázaný nebo suspektní karcinom prsu nebo karcinom prsu v anamnéze;

• Prokázané nebo suspektní estrogen-dependentní neoplazie (např. karcinom endometria);

• Nediagnostikované genitální krvácení

• Neléčená hyperplazie endometria;

• Trombembolická nemoc současná žilní či idiopatická v anamnéze (hluboká žilní tormbóza, embolizace do plic);

• Arteriální trombembolické onemocnění současné nebo v nedávné době (např. infarkt myokardu);

• Hepatální onemocnění akutní nebo v anamnéze pookud nedošlo k úpravě jaterních funkcí do normálních hodnot;

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku ob- saženou v přípravku;

• Porfyrie

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Hormonální substituční terapie by měla být zahájena pouze k léčbě menopauzálních příznaků, které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě je vhodné alespoň jednou za rok pečlivě zvážit poměr riziko/benefit a v léčbě HRT by se mělo pokračovat pouze tehdy, pokud benefit převažuje nad rizikem.

Lékařské vyšetření

Před zahájením nebo obnovením HRT se doporučuje odebrat kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit touto anamnézou, kontraindikacemi a upozorněními týkajícími se HRT. Během léčby jsou vhodné pravidelné prohlídky, jejichž frekvence a rozsah jsou určeny individuálně. Ženy by měly být poučeny o tom, že jakékoliv změny prsou by okamžitě měly hlásit svému lékaři (viz “karcinom prsu“ níže). Pravidelná vyšetření včetně mamografie by měla být prováděna v souladu se současnými platnými screeningovými programy a dle individuálních potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Pacientka by měla být pod přísným dohledem, pokud se u ní vyskytuje, v minulosti vyskytl či zhoršil v těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě některý z níže uvedených stavů. Je třeba vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou znovu objevit či být zhoršeny během léčby přípravkem DERMESTRIL-Septem. Jsou to především:

• leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

• trombembolická příhoda v anaméze nebo přítomné rizikové faktory (viz níže)

• rizikové faktory pro estrogen dependentní tumory, např. výskyt nádorů prsu v rodině

• hypertenze

• onemocnění jater (např. adenom)

• diabetes mellitus (s nebo bez cévního poškození)

• cholelitiáza

• migréna či silné bolesti hlavy

• systémový lupus erythematodes

• hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)

• epilepsie

• astma

• otoskleróza

Důvody pro okamžité přerušení léčby

Léčba by měla být přerušena, pokud je zjištěna jakákoliv kontraindikace a v některém z následujících případů:

• ikterus či zhoršení jaterních funkcí;

• významné zvýšení krevního tlaku;

• nově vzniklá migrenózní bolest hlavy;

• těhotenství.

Hyperplazie endometria

• Riziko hyperplazie endometria je zvýšeno, pokud jsou podávány samotné estrogeny po delší období (viz odstavec 4.8). Přidání gestagenu na alespoň 12 dní v každém cyklu u nehysterektomovaných žen výrazně snižuje riziko.

• Pro náplasti uvolňující více jak 50 μg estradiolu za jeden den nebyl ochranný účinek gestagenů na endometrium sledován.

• Krvácení z průniku a špinění se může objevit během prvních měsíců léčby. Pokud se tak stane později, či pokud krvácení přetrvává po vysazení léčby, měla by být objasněna příčina. To může vyžadovat provedení endometriální biopsie k vyloučení malignity endometria.

• Samostatná estrogenní stimulace může vést k premaligní či maligní transformaci ve zbytkových ložiscích endometriózy. Proto je vhodné zvážit přidání gestagenové složky k estrogenové terapii u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy a u kterých jsou přítomna zbytková ložiska.

Karcinom prsu

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie, Women's Health Initiative study (WHI), a epidemiologické studie, včetně Million Women Study (MWS), objevily zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících několik let estrogeny, kombinaci estrogen-gestagen či tibolon v hormonální substituční terapii (viz bod 4.8).

Pro všechny HRT je riziko zvýšeno během několika let od zahájení léčby a dále se zvyšuje s dobou trvání, ale vrací se ale na základní úroveň po několika (maximálně pěti) letech po ukončení léčby.

Ve studii MWS bylo relativní riziko karcinomu prsu u terapie konjugovanými koňskými estrogeny (CEE) či estradiolu (E2) vyšší v případech, kdy byl přidán gestagen, ať už kontinuálně či sekvenčně, a to nezávisle na typu použitého gestagenu. Nic nenasvědčuje tomu, že by se lišilo riziko u různých způsobů podání.

Ve studii WHI byla kontinuální kombinovaná léčba konjugovanými koňskými estrogeny a medroxyprogesteron acetátem (CEE + MPA) spojena se vznikem karcinomů prsu, které byly mírně větší a častěji měly místní uzlinové metastázy, než tomu bylo ve skupině s placebem.

HRT, obzvláště kombinovaná léčba estrogen-gestagen, zvyšuje hustotu na mamografických snímcích, což může negativně ovlivnit radiologickou diagnostiku nádorů prsu.

Trombembolická nemoc

• HRT je asociována s vyšším relativním rizikem trombembolické nemoci (TEN), např. hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Jedna randomizovaná kontrolovaná studie a několik epidemiologických studií nalezly dvou až trojnásobně vyšší riziko u pacientek s HRT v porovnání s kontrolní skupinou bez HRT. U pacientek bez HRT se odhaduje výskyt TEN během pěti let na přibližně 3 případy na 1 000 žen ve věku 50-59 let a 8 případů na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u zdravých žen, které užívají HRT pět let, je počet dalších případů TEN po 5 letém období mezi 2 a 6 (nejlepší odhad 4) na 1 000 žen ve věku 50-59 let a mezi 5 a 15 (nejlepší odhad 9) na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Výskyt takovéto komplikace je pravděpodobnější spíše v prvním roce léčby než v pozdějším období.

• Obecně uznávané rizikové faktory pro TEN zahrnují pozitivní osobní či rodinnou anamnézu, těžkou obezitu (BMI > 30 kg/m²) a systémový lupus erythematodes. O možné roli varikózně rozšířených žil nepanuje shoda.

• Pacienti s TEN v anamnéze či se známými trombembolickými stavy mají zvýšené riziko TEN. HRT může toto riziko dále zvýšit. Osobní nebo rodinná anamnéza TEN nebo opakující se spontánní potraty by měly být pečlivě vyšetřeny k vyloučení trombofilních predispozic. Dokud není provedeno pečlivé zhodnocení trombofilních faktorů a případně zahájena antikoagulační léčba, je třeba nahlížet na HRT jako na kontraindikovanou. Ženy, které již užívají antikoagulační látky, vyžadují obzvláště pečlivé zvážení poměru riziko/ benefit užívání HRT.

• Riziko TEN může být dočasně zvýšeno dlouhodobou imobilizací, závažnějším zraněním či operací. Úzkostlivá péče by měla být věnována preventivním opatřením pacientům v pooperačním období, aby se podařilo zabránit výskytu trombembolických komplikací. Pokud se očekává delší imobilizace po plánované operaci (obzvláště břišní operace či ortopedické operace dolních končetin), je vhodné dočasně přerušit HRT 4 až 6 týdnů před operací, pokud je to možné. Léčba by neměla být obnovena, dokud není pacientka opět plně mobilizována.

• Pokud se TEN vyskytne po zahájení terapie, měla by tato být přerušena. Pacientky by měly být poučeny, že mají svého lékaře okamžitě informovat, pokud zpozorují příznaky možné tombembolické příhody (např. bolestivý otok končetiny, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Onemocnění koronárních cév

Nejsou žádné důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií o kardiovaskulárním přínosu kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteron acetátem (MPA). Dvě velké klinické studie (WHI a HERS, čili Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) ukázaly možné zvýšení kardiovaskulární morbitidy v prvním roce užívání a žádný celkový přínos. Pro ostatní HRT přípravky existují jen částečné údaje z randomizovaných kontrolovaných studií zkoumajících jejich efekt na kardiovaskulární morbiditu či mortalitu. Proto není jasné, zda se tyto závěry dají vztáhnout i na další přípravky pro HRT.

Cévní mozková příhoda

Jedna velká randomizovaná klinická studie (WHI) zjistila během kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny a MPA u zdravých žen zvýšené riziko ischemické cévní mozkové příhody. U žen, které HRT neužívají, se odhaduje výskyt CMP během 5 let kolem 3 případů na 1 000 žen ve věku 50-59 let a 11 případů na 1 000 žen ve věku 60-69 let.

Odhaduje se, že pro ženy, které užívají konjugované estrogeny a MPA po dobu pěti let, je počet dalších případů mezi 0 a 3 (nejlepší odhad 1) na 1 000 žen ve věku 50-59 let a 1 až 9 případů (nejlepší odhad 4) na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Není známo, zda se tato data dají vztáhnout i na ostatní HRT přípravky.

Nádory ovarií

Dlouhodobé (alespoň 5 -10 let) užívání čistě estrogenní HRT u hysterektomovaných žen bylo v některých studiích asociováno se zvýšeným rizikem vzniku ovariálních nádorů. Není známo, zda dlouhodobé užívání kombinovaných HRT přípravků nese s sebou odlišné riziko než čistě estrogenní přípravky.

Jiné stavy

• Estrogen může způsobit retenci tekutin, proto je vhodné pečlivě monitorovat pacientky se srdeční či renální nedostatečností. Pacientky s terminální renální insuficiencí by měly být pozorně sledovány, protože hladina cirkulujících aktivních složek přípravku DERMESTRIL-Septem je zvýšena.

• Ženy s preexistující hypertriglyceridemií by měly být pečlivě sledovány během estrogenní substituční terapie či hormonální substituční terapie, protože byly hlášeny vzácné případy výrazného vzestupu hladin triglyceridů vedoucí až k pankreatitidě.

• Estrogeny zvyšují množství transportních proteinů (TBG), což vede ke zvýšení celkového cirkulujícího množství hormonů štítné žlázy, tak jak jsou měřeny jod vázaným proteinem (PBI), hladinami T4 (sloupcovou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (radioimunoesejí). T3 resin uptake je snížena, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volných T4 a T3 jsou nezměněny. Sérové hladiny jiných transportních proteinů mohou být zvýšeny, a to transportní globulin (CBG), globulin vážící pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšené hladině cirkulujících kortikosteroidů a pohlavních steroidů. Volné či biologicky aktivní hladiny hormonů nejsou změněny. Hladiny jiných plazmatických bílkovin mohou být též zvýšeny (angiotenzinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

• Nejsou žádné definitivní důkazy pro zlepšení kognitivních funkcí. Existují údaje z WHI studie o zvýšením riziku demence u žen, které začnou užívat kontinuální kombinovanou CEE a MPA po dosažení 65 let. Není známo, zda tato zjištění lze aplikovat u mladších postmenopauzálních žen nebo jiných HRT přípravků.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolizmus estrogenů může být zvýšen při současném podávání s látkami způsobujícími indukci metabolických enzymů, konkrétně cytochrom P 450 enzymy, jako jsou antikonvulziva (např. phenobarbital, phenoytin, carbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou považovány za silné inhibitory, se projevují opačnými vlastnostmi, pokud jsou podávány se steroidními hormony. Herbální přípravky obsahující čerstvou třezalkovou nať mohou indukovat metabolizmus estrogenů.

Při transdermální aplikaci nedochází k „first-pass“ efektu a tak transdermálně aplikovaný estrogen by mohl být enzymy méně ovlivňován, než hormony podané perorálně.

Zvýšení metabolizmu estrogenů a gestagenů může vést ke snížení efektu a změnám v profilu děložního krvácení.

4.6. Těhotenství a kojení

DERMESTRIL-Septem není indikován během těhotenství a kojení. Pokud žena otěhotní v době podávání DERMESTRIL-Septem, terapie by měla být okamžitě přerušena. Výsledky většiny dosavadních epidemiologických studií relevantních pro neúmyslnou expozici plodu estrogenům nenaznačují teratogenní nebo fetotoxický efekt.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

DERMESTRIL-Septem nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

V klinických studiích se objevily systémové nežádoucí účinky asi u 10 až 17% pacientek léčených přípravkem DERMESTRIL-Septem. Tyto nežádoucí účinky byly mírné a přechodné. Citlivost prsů byla zaznamenána u 20-35% pacientek. Lokální reakce v místě aplikace, většinou mírný erytém s nebo bez pruritu, se vyskytla u 10-25% pacientek.

Tabulka uvádí nežádoucí účinky pozorované po podávání DERMESTRIL-Septem a HRT přípravků obsahujících 17β-estradiol.