Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls236773/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

DANTROLEN I.V.

(Dantrolenum natricum trihemihydricum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

Tento přípravek byl předepsán pouze Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Dantrolen i.v. a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Dantrolen i.v. užívat

3.

Jak se Dantrolen i.v. užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Dantrolen i.v. uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE DANTROLEN I.V. A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Dantrolen se používá k léčbě maligní hypertermie. Je to myorelaxans specifické pro příčně pruhované svalstvo. Inhibicí uvolnění vápníku ze sarkoplazmatického retikula vede k disociaci excitace a kontrakce kosterních svalů. Přitom neovlivňuje neuromuskulární přenos ani nemá měřitelný vliv na elektricky vzrušivé povrchové membrány. Syndrom maligní hypertermie indukovaný anestetiky vykazuje známky geneticky podmíněné anomálie svalové buňky. Má se za to, že řetězovou reakci spouštějí látky tím, že vyvolávají náhlý vzestup myoplazmatického kalcia tím, že zvyšují jeho uvolňování a současně zabraňují jeho inkorporaci do sarkoplazmatického retikula. Výsledný vzestup myoplazmatického kalcia vede k hypermetabolizmu, který je příčinou hypertermie, metabolické acidózy i dalších příznaků maligní hypertermie. Dantrolen může zabránit akutnímu katabolismu uvnitř svalové buňky tím, že zabraňuje uvolnění kalcia ze sarkoplazmatického retikula do myoplazmatu. Tak mohou být fyziologické, metabolické a biochemické změny, které jsou s krizí spojeny, zeslabeny nebo zvráceny. Léčba Dantrolenem může ovšem zapůsobit jen tehdy, dokud není vápník ze sarkoplazmatického retikula úplně vyprázdněn. Proto je třeba nasadit Dantrolen tak časně, dokud je zachováno prokrvení svalstva. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE UŽÍVAT DANTROLEN I.V.

Neužívejte Dantrolen

S přihlédnutím k indikaci se žádné kontraindikace nerespektují. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Dantrolen je zapotřebí při jeho aplikaci Dantrolen se smí podávat jen nitrožilně. Vysoké pH (9,5) roztoku vyvolává při paravenózním podání nekrózy, při intraarteriálním podání je riziko uzávěru tepny, při intravenózním může dojít k tromboflebitidě. Dantrolen není náhradou za dosud známá terapeutická opatření, která je nutno podle individuálního stavu pacienta zajišťovat. Dávky vyšší než 10 mg/kg t. hm. mohou vést k slabosti, únavě, nauzee, zvracení, závratím, bolestem hlavy. Předávkování Příznaky jsou uvedeny výše. Specifické antidotum neexistuje. Je-li nutné přerušit podávání Dantrolenu, pak se pokračuje v komplexní podpůrné léčbě. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Ojedinělá hlášení a studie na zvířatech naznačují interakci mezi dantrolenem a verapamilem, která se projevuje depresí myokardu. Myokardiální deprese, fibrilace komor a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalémií byly vzácně pozorovány u vnímavých pacientů i po současném podání dalších blokátorů kalciového kanálu. Současné podávání Dantrolenu a blokátorů kalciového kanálu se proto nedoporučuje. Dantrolen může potencovat účinek nedepolarizujících myorelaxancií (vekuronium). Těhotenství a kojení U člověka není dostatek zkušeností. U pokusných zvířat v dávkách několikrát převyšující terapeutické dávky pro člověka byla zjištěna embryotoxicita. Dantrolen prochází placentou, při nízkém dávkování nebyly u novorozenců zjištěny žádné změny. Vzhledem k vitální indikaci je v každém případě vždy nutno zvážit poměr rizika k prospěchu. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nepřipadá v úvahu vzhledem k indikaci. 3.

JAK SE DANTROLEN I.V. UŽÍVÁ

Podává se přísně intravenózně, pokud možno do žíly s dostatečným průtokem, nejvhodněji centrálním žilním katétrem. Léčbu zahajujeme rychlou infúzí dávky 2,5 mg/kg t. hm. Touto dávkou se obvykle dociluje výrazného poklesu zvýšené srdeční frekvence, snížení dechového minutového objemu, poklesu hyperkalémie, zástavy vzestupu acidózy a konečně poklesu zvýšené tělesné teploty. Jestliže nebylo docíleno dostatečné odpovědi, lze dávku opakovat v 5minutových intervalech, a to až do celkové dávky 10 mg/kg t. hm. Z popisů jednotlivých případů je patrné, že někdy bylo třeba i mnohokrát vyšších dávek ke zvládnutí syndromu. Po stabilizaci klinických i biochemických parametrů se pokračuje v kontinuální infúzi v dávce 7,5 mg/kg t. hm. během 24 hodin, aby se předešlo recidivě. Celková dávka může dosahovat až 30 mg/kg t. hm. Dávkování je stejné pro děti i pro dospělé. Pokud příznaky po dávce 10 mg/kg během 20-30 minut neustoupí, je třeba znovu zvážit diagnózu. Jestliže se však jeví příznaky zlepšení, lze v iniciální fázi dávku 10 mg/kg překročit. Vodou pro injekci, která je přiložena, se rozpustí suchá substance a třepe se jí tak dlouho, až se roztok vyčeří. Naředěný roztok je třeba spotřebovat do 6 hodin od přípravy, je nutno jej uchovávat při teplotě 15-25 °C

a chránit před světlem. Připravený roztok Dantrolenu se nesmí mísit s žádnými jinými infúzními roztoky. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Dávky vyšší než 10 mg/kg t. hm. /24 hodin mohou vyvolat svalovou slabost, únavu, závrať, bolesti hlavy, nauzeu, zvracení, průjem, alergické reakce hlavně na kůži, po případě tromboflebitidu. Jen jednou byla dosud pozorována anafylaktická reakce. V ojedinělých případech se vyvinul během léčby plicní edém. Na jeho vzniku se pravděpodobně podílí objem rozpouštědla a mannitolu, které jsou nezbytné při podání dantrolenu intravenózně.

5.

JAK DANTROLEN I.V. UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Naředěný roztok je třeba spotřebovat do 6 hodin od přípravy, je nutno jej uchovávat při teplotě 15-25 °C a chránit před světlem. Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Dantrolen i.v. obsahuje Léčivou látkou je Dantrolenum natricum trihemihydricum. 1 lahvička s 3,020 mg lyofilizátu obsahuje 20 mg dantrolenu. Pomocnou látkou je: mannitol, hydroxid sodný. Rozpouštědlo: voda na injekci 1 lahvička obsahuje 60 ml vody na injekci.

Velikost balení 12 skleněných lahviček uzavřených silikonizovanou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým flip-off diskem a 12 skleněných lahviček s vodou na injekci (po 60 ml). 36 (3x 12) skleněných lahviček uzavřených silikonizovanou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým flip-off diskem a 36 (3x 12) skleněných lahviček s vodou na injekci (po 60 ml).

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI a VÝROBCE: SpePharm Holding B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Nizozemsko

TATO PŘÍBALOVÁ INFORMACE BYLA NAPOSLEDY SCHVÁLENA: 5.12.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls236773/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU DANTROLEN i.v. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Dantrolenum natricum trihemihydricum 20 mg v 1 lahvičce. Rozpouštědlo: voda na injekci 60 ml v 1 lahvičce. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Maligní hypertermie. 4.2. Dávkování a způsob podání Podává se přísně intravenózně, pokud možno do žíly s dostatečným průtokem, nejvhodněji centrálním žilním katétrem. Léčbu zahajujeme rychlou infuzí dávky 2,5 mg/kg t. hm. Touto dávkou se obvykle dociluje výrazného poklesu zvýšené srdeční frekvence, snížení dechového minutového objemu, poklesu hyperkalémie, zástavy vzestupu acidózy a konečně poklesu zvýšené tělesné teploty. Jestliže nebylo docíleno dostatečné odpovědi, lze dávku v 5 minutových intervalech opakovat, a to až do celkové dávky 10 mg/kg t. hm. Z popisů jednotlivých případů vysvítá, že někdy bylo třeba i mnohokrát vyšších dávek ke zvládnutí syndromu. Po stabilizaci klinických i biochemických parametrů se podává kontinuální infúze 7,5 mg/kg t.hm. během 24 hodin, aby se předešlo recidivě. Celková dávka může dosahovat až 30 mg/kg t.hm. Dávkování je stejné pro děti i pro dospělé. Pokud příznaky po dávce 10 mg/kg během 20-30 minut neustoupí, je třeba znovu zvážit diagnózu. Jestliže se však jeví příznaky zlepšení, lze v iniciální fázi dávku 10 mg/kg překročit. 4.3. Kontraindikace S přihlédnutím k indikaci se žádné kontraindikace nerespektují. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Dantrolen se smí podávat jen nitrožilně. Vysoké pH (9,5) roztoku vyvolává při paravenózním podání nekrózy, při intraarteriálním podání je riziko uzávěru tepny, při intravenózním může dojít k tromboflebitidě. Dantrolen není náhradou za dosud známá terapeutická opatření, která je nutno podle individuálního stavu pacienta zajišťovat. Dávky vyšší než 10 mg/kg t. hm. mohou vést k slabosti, únavě, nauzee, zvracení, závratím, bolestem hlavy. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ojedinělá hlášení a studie na zvířatech naznačují interakci mezi dantrolenem a verapamilem, která se projevuje depresí myokardu. Myokardiální deprese, fibrilace komor a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalémií byly vzácně pozorovány u vnímavých

pacientů i po současném podání dalších blokátorů kalciového kanálu. Současné podávání dantrolenu a blokátorů kalciového kanálu se proto nedoporučuje. Dantrolen může potencovat účinek nedepolarizujících myorelaxancií (vekuronium). 4.6. Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání dantrolenu těhotným a kojícím ženám nejsou k dispozici. U pokusných zvířat v dávkách několikrát převyšujících terapeutické dávky u lidí byla zjištěna embryotoxicita. Dantrolen prochází placentou, při nízkém dávkování nebyly u novorozenců zjištěny žádné změny. Vzhledem k vitální indikaci je v každém případě vždy nutno zvážit poměr rizika k zisku. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nepřipadá v úvahu vzhledem k indikaci. 4.8. Nežádoucí účinky Dávky vyšší než 10 mg/kg t. hm./24 hodin mohou vyvolat svalovou slabost, únavu, závrať, bolesti hlavy, nauzeu, zvracení, průjem, alergické reakce hlavně na kůži, popřípadě tromboflebitidu. Jen jednou byla dosud pozorována anafylaktická reakce. V ojedinělých případech se vyvinul během léčby plicní edém. Na jeho vzniku se pravděpodobně podílí objem rozpouštědla a mannitolu, které jsou nezbytné při podání intravenózního dantrolenu. 4.9. Předávkování Příznaky jsou uvedeny výše (4.8.). Specifické antidotum neexistuje. Je-li nutné přerušit podávání dantrolenu, pak se pokračuje v komplexní podpůrné léčbě. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: přímo působící myorelaxancia ATC kód: M03CA01 Dantrolen je myorelaxans specifické pro příčně pruhované svalstvo. Inhibicí uvolnění vápníku ze sarkoplazmatického retikula vede k disociaci excitace a kontrakce kosterních svalů. Přitom neovlivňuje neuromuskulární přenos ani nemá měřitelný vliv na elektricky vzrušivé povrchové membrány. Syndrom maligní hypertermie indukovaný anestetiky vykazuje známky geneticky podmíněné anomálie svalové buňky. Má se za to, že řetězovou reakci spouštějí látky tím, že vyvolávají náhlý vzestup myoplazmatického kalcia tím, že zvyšují jeho uvolňování a současně zabraňují jeho inkorporaci do sarkoplazmatického retikula. Výsledný vzestup myoplazmatického kalcia vede k hypermetabolizmu, který je příčinou hypertermie, metabolické acidózy i dalších příznaků maligní hypertermie. Dantrolen může zabránit akutnímu katabolismu uvnitř svalové buňky tím, že zabraňuje uvolnění kalcia ze sarkoplazmatického retikula do myoplazmatu. Tak mohou být fyziologické, metabolické a biochemické změny, které jsou s krizí spojeny, zeslabeny nebo zvráceny. Léčba dantrolenem může ovšem zapůsobit jen tehdy, dokud není vápník ze sarkoplazmatického retikula úplně vyprázdněn. Proto je třeba nasadit Dantrolen tak časně, dokud je zachováno prokrvení svalstva. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Po nitrožilním podání je střední eliminační poločas dantrolenu 4-8 hodin. Vylučuje se po metabolizaci v játrech převážně močí a žlučí. V moči je ve formě 5-hydroxydantrolenu (79 %), acetaminodantrolen (17 %) a jen 1-4 % nezměněného dantrolenu. Renální clearance (5-OH-dantrolenu) činí 1,8-7,8 l/h. Dantrolen se váže reverzibilně na plazmatický albumin, vazebná konstanta je 4,3 x 10 na 4 M-1 (M = 1000 mmol). Warfarin a clofibrat jej z vazby vytěsňují, diazepam a fenytoin nikoliv. Pro diaplacentární pasáž byl zjištěn faktor dítě/matka 0,4, poměr likvor/plazma 0,04. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita (LD50) v mg/kg t.hm.: i.v.: nejsou data (pro nízkou rozpustnost dantrolenu) i.p.: potkan 784 p.o.: myš větší než 9 000

potkan větší než 18 000

křeček větší než 1 000

králík větší než 800

Při subakutní intravenózní toxicitě byla dávka 10 mg/kg/den pro psy a potkany netoxická. Kancerogenita Při 18ti měsíčním podávání 15, 30 a 60 mg/kg/den p.o. samicím potkanů došlo ke zvýšené incidenci benigních i maligních nádorů mammy. Po nejvyšší dávce byly též zjištěny lymfangiomy a hemangiosarkony v játrech. V jiných studiích na potkanech a myších tyto nádory nebyly zjištěny ani při podávání po 30 měsíců. Při krátkodobém podávání člověku jsou tyto nálezy podřadného významu. Mutagenita In vitro se u některých kmenů bakterií jevil dantrolen mutagenně. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Mannitol, hydroxid sodný, voda na injekci. 6.2. Inkompatibility Roztok dantrolenu se nesmí mísit s žádnými jinými infúzními roztoky. 6.3. Doba použitelnosti Originální balení má použitelnost 3 roky. Naředěný roztok je nutno spotřebovat do 6 hodin, je nutno jej chránit před světlem a uchovávat při teplotě 15-25°C. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3 6.5. Druh obalu a velikost balení

12 skleněných lahviček uzavřených silikonizovanou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým flip-off diskem a 12 skleněných lahviček s vodou na injekci (po 60 ml). 36 (3x 12) lahviček uzavřených silikonizovanou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým flip-off diskem a 36 (3x 12) skleněných lahviček s vodou na injekci (po 60 ml). 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Vodou pro injekci, která je přiložena, se rozpustí suchá substance a třepe se tak dlouho, až se roztok vyčeří. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SpePharm Holding B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 63/162/86-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15.10.1986 / 16.12.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.12.2012

Dantrolen i.v. 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON (Box for 1 x 12 Vials or Label for 3 x 12 Vials): 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Dantrolen i.v. 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Dantrolen-Natrium 3.5 H2O

2. STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S) 1 Durchstechflasche enthält 20 mg Dantrolen-Natrium 3.5 H2O

3. LIST OF EXCIPIENTS Mannitol (Ph.Eur.) und Natriumhydroxid 4. PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung 12 (3 x 12) Durchstechflaschen mit Pulver 12 (3 x 12) Durchstechflaschen mit Lösungsmittel 12 (3 x 12) Transofix Transfer-Set Überleitungsgeräte 12 (3 x 12) Aufhängevorrichtungen 5. METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION Nur zur i.v. Infusion. Zur Herstellung einer Infusionslösung 6. SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren! 7. EXPIRY DATE Verwendbar bis: 8. SPECIAL STORAGE CONDITIONS Trockensubstanz nicht über 25°C lagern. Die zubereitete Lösung ist nicht unter 15°C und nicht über 25°C zu lagern sowie vor direktem Licht geschützt aufzubewahren und innerhalb 6 Stunden zu verbrauchen. 9. NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER SpePharm Holding B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Niederlande 10. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) Zul.-Nr. 1328.00.00 11. BATCH NUMBER Ch.-B.:

12. GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY Verschreibungspflichtig 13. INSTRUCTIONS ON USE Lösungsvorschrift: Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 60 ml der Packung beigefügtem Wasser für Injektionszwecke gelöst und geschüttelt, bis die Lösung klar ist. Packungsbeilage beachten. 14. BRAILLE Der Begründung für das Nicht-Aufnehmen der Braille-Schrift wird zugestimmt.

Zur Therapie der malignen Hyperthermie Information to appear on the upper side of the carton: Kurzanleitung auf der Deckel-Innenseite Information to appear on the inner side of the carton: Abbildung von Dantrolen-Trockensubstanz und Wasser für Injektionszwecke mit Überleitungsgerät und folgender Text: Achtung! Überleitungsgerät immer senkrecht in die Mitte der Gummistopfen eindrehen! Dantrolen-Lösung schütteln bis sie klar ist.

Dosierungstabelle für Dantrolen i.v. Infusion Patient

Körpergewicht (in kg) Bedarf Dantrolen (in

Flaschen) für Initialdosis von 2,5 mg/kg KG

Bedarf Dantrolen (in Flaschen) für Bevorratung von 10 mg/kg KG

Kind (6 Jahre)

20

2,5

10

Jugendlicher (12 Jahre) 40

5

20

Erwachsener

72 96 120

9 12 15

36 48 60

Dantrolen i.v. 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung PARTICULARS TO APPEAR ON THE INNER PACKAGING (Vial Label for Water for injection) NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER SpePharm Holding B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Niederlande BATCH NUMBER Ch.-B.: EXPIRY DATE verwendbar bis: MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) Zul.-Nr.: 1328.00.00 PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS Aqua ad iniectabilia Wasser für Injektionszwecke 60 ml METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!