Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls199813/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

COROTROP

injekční roztok

(Milrinonum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek COROTROP a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek COROTROP užívat

3.

Jak se přípravek COROTROP užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek COROTROP uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK COROTROP A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

CHARAKTERISTIKAMechanismus účinkuMilrinon patří mezi pozitivně inotropní a přímo vazodilatačně působící látky s malou chronotropní aktivitou.Hlavním mechanismem účinku milrinonu je specifická inhibice cGMP inhibujícího, cAMP fosfodiesterázového isoenzymu (frakce III, PDE III nebo CGI-PDE), který je přítomen v myokardiální a vaskulární tkáni. Následující vzestup koncentrace cAMP vede v myocytech k vzestupu dostupnosti ionizovaného Ca během systoly a k rychlejší spotřebě Ca během diastoly a také k poklesu Ca ve stěněcév a tím k relaxaci.Milrinon způsobuje mírné zrychlení vedení A-V uzlem.Milrinon nezvyšuje citlivost myofibrilárních proteinů ke kalciu.Milrinon

nevykazuje

interakci

s

beta-adrenergními

receptory

ani

neinhibuje

Na-K

adenosintrifosfatázovou aktivitu jako digitalisové glykosidy. Jeho inotropní aktivita se dobře udržuje v přítomnosti inotropních koncentrací dopaminu nebo ouabainu.Milrinon potencuje inotropní aktivitu beta-adrenergních agonistů. Jeho vazorelaxační účinek je oslaben v přítomnosti ouabainu.

INDIKACEDospělí:-

krátkodobá intravenózní léčba akutní fáze chronického srdečního selhání u pacientů nedostatečně reagujících na běžnou perorální terapii;

-

krátkodobá intravenózní léčba pacientů s nízkým srdečním výdejem po kardiochirurgických výkonech

Přípravek COROTROP lze užít u dětí pro:

- krátkodobou léčbu (nejvýše 35 hodin) závažného městnavého srdečního selhání (kdy srdce není schopno dopravit dostatek krve do celého těla), pokud běžná terapie nezabrala.-

krátkodobou léčbu (nejvýše 35 hodin) při akutním srdečním selhání po operaci srdce, kdy srdce není schopno dopravit dostatek krve do celého těla.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK COROTROP UŽÍVAT

Neužívejte přípravek COROTROP-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na léčivou látku nebo na kteroukoli další složku přípravku COROTROP

-

jestliže jste prodělal těžkou aortální stenózu nebo stenózu plicnice, hypertrofickou subaortální stenózu,

-

pokud se nacházíte v akutní fázi infarktu myokardu.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku COROTROP je zapotřebí-

U pacientů s těžkou aortální stenózou nebo stenózou plicnice nebo s hypertrofickou subaortální stenózou milrinon nesmí být použit místo chirurgického řešení stenózy. Podobně jako jiné pozitivně inotropní látky může zhoršit obstrukci výtokové části srdeční komory

-

když ...

-

Použití v pediatrii: bezpečnost a účinnost u dětí není dostatečně známá, milrinon by proto neměl být dětem podáván

-

U pacientů reagujících na léčbu výrazným poklesem krevního tlaku je třeba infúzi přerušit až do úpravy krevního tlaku. V léčbě je možno dále pokračovat za předpokladu úpravy dávky.

-

Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí arytmií, které vždy existuje u srdečního selhávání a které se dále zvyšuje podáváním dalších léků a jejich kombinací, je třeba pacienty léčené milrinonem pečlivě během podávání infúze monitorovat.

-

Vzhledem k tomu, že milrinon způsobuje mírné zrychlení vedení v A-V uzlu, může dojít ke zrychlení komorové odpovědi u pacientů s nekontrolovaným flutterem nebo fibrilací síní. Proto by před započetím léčby milrinonem měla být zvážena možnost digitalizace nebo jiné léčby prodlužující A-V vedení.

-

Pokud se předpokládá signifikantní pokles srdečního plnícího tlaku v důsledku předchozí intenzívní diuretické terapie, musí být milrinon podáván se zvýšenou opatrností a za pečlivé monitorace.

-

Během léčby je třeba monitorovat změny v metabolismu tekutin, elektrolytů (zejména kalémie) a hladinu sérového kreatininu. Zlepšení minutového srdečního výdeje s následným vzestupem diurézy vyžaduje snížení dávky diuretik.

-

Dále je třeba během léčby monitorovat krevní tlak, tepovou frekvenci, EKG kontinuálně, hematokrit a hemodynamické parametry (CI, CVP, PCWP).

-

U pacientů s těžším poškozením ledvin je třeba upravit dávkování.

-

Přípravek může být podáván jen na jednotkách intenzívní péče

-

Místo vpichu by mělo být pečlivě sledováno, aby se předešlo případnému krvácení.

-

Při podávání u dětí:

Váš lékař před podáním infúze ověří velké množství parametrů, jako například srdeční rytmus a krevní tlak. Provede také několik krevních testů. Infúze nebude vašemu dítěti podána, pokud nebude mít stabilní srdeční rytmus a krevní tlak.

Informujte svého lékaře pokud:

-

má vaše dítě problémy s ledvinami

-

pokud se Vaše dítě narodilo předčasně nebo mělo nízkou porodní váhu

-

má vaše dítě srdeční potíže nazývající se otevřená tepenná (Botallova) dučej (ductus arteriosus persistens), kdy propojení mezi dvěma cévami (aortální a pulmonální tepny) zůstává otevřené, místo toho, aby se uzavřelo

V těchto případech Váš lékař zváží léčbu přípravkem COROTROP

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyPři současném užívání látek s hypotenzivním účinkem může dojít k prohloubení tohoto účinku.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníJe třeba individuálně zvážit míru prospěchu a rizika. Neexistují žádné spolehlivé údaje týkající se vylučování milrinonu do mateřského mléka.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůVzhledem k indikacím přípravku nejsou relevantní.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK COROTROP UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek COROTROP přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek je možno podávat jen pacientům hospitalizovaným na jednotce intenzívní péče za pečlivého monitorování hemodynamických parametrů.

Léčbu milrinonem zahajujeme úvodní dávkou, po kterém následuje kontinuální infúze podle následujícího schématu: Zahajovací dávka: 50 g/kg tělesné hmotnosti, podávaný pomalu (10 minut).Udržovací dávka: infúze 0,375 až 0,750 g/kg/min. Rychlost infúze je nutné upravit podle hemodynamické a klinické odpovědi. Maximální denní dávka je 1,13 mg/kg.

Úvodní dávka může být podána neředěná, udržovací infúzi se doporučuje ředit. Následující tabulka ukazuje rychlost infúze pro roztok o koncentraci 200 g/ml připravený přidáním 40 ml rozpouštědla na 10 ml ampuli. Jako rozpouštědlo lze použít 0,45% roztok chloridu sodného, 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% dextrózu.

Udržovací dávka (µg/kg/min)

Rychlost infúze (ml/kg/hod)

0,375

0,11

0,400

0,12

0,500

0,15

0,600

0,18

0,700

0,21

0,750

0,22

Úprava dávkování při renálním poškození: Vzhledem k tomu, že renální poškození zvyšuje významně poločas eliminace milrinonu, je nezbytné upravit udržovací dávky (při zachování dávky bolusu a při použití výše uvedeného ředění) podle této tabulky:

Clearance kreatininu

Udržovací dávka

Rychlost infúze

(ml/min/1,73 m

2)

(g/kg/min)

(ml/kg/hod)

5

0,20

0,06

10

0,23

0,07

20

0,28

0,08

30

0,33

0,10

40

0,38

0,11

50

0,43

0,13

Délka léčby závisí na individuální odpovědi pacienta. V klinických studiích byl přípravek podáván kontinuálně po dobu 48 hodin.

Podávání u dětí:- Váš lékař by měl podat Vašemu dítěti počáteční intravenózní dávku mezi 50 a 75 g/kg, a to po dobu 30 až 60 minut- následující intravenózní infuze v dávce 0,25 až 0,75 g/kg/ by měla být zahájena na základě

odpovědi organismu dítěte na léčbu a dle možného výskytu nežádoucích účinků. Přípravek COROTROP může být podáván po dobu nejvýše 35 hodin

Během infúze bude vaše dítě podrobně sledováno, váš lékař bude sledovat několik parametrů, jako například rytmus srdce a krevní tlak, aby mohl posoudit odpověď organismu dítěte na léčbu a možný výskyt nežádoucích účinků.

Jestliže jste užil(a) více přípravku COROTROP, než jste měl(a)Vysoké dávky mohou způsobit hypotenzi nebo srdeční arytmii. V případě výskytu těchto stavů musí být podávání milrinonu přerušeno až do stabilizace pacienta.Není známé žádné specifické antidotum, je nutno provést obvyklá opatření k podpoře krevního oběhu.

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek COROTROP

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek COROTROP nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Mohou se vyskytnout srdeční poruchy: poruchy srdečního rytmu, hypotenze a bolest na hrudi.Život ohrožující arytmie nejsou časté a jestliže se vyskytnou, jsou často spojeny s určitými dříve působícími faktory jako jsou již existující poruchy srdečního rytmu, metabolické abnormality (např. hypokalémie-nízká hladina draslíku), abnormální hladiny digoxinu nebo katetrizace.Dalšími nežádoucími účinky mohou být: bolesti hlavy mírné a střední intenzity, vyrážka, abnormality v jaterních testech, reakce v místě vpichu, nízká hladina draslíku, třes, bronchospasmus, anafylaktický šok, trombocytopenie – porucha krvetvorby.

Kromě nežádoucích účinků vyskytujících se u dospělých, byly u dětí zaznamenány i tyto:S neznámou frekvencí výskytu:-

krvácení do mozkových komor (intraventrikulární hemoragie)

-

srdeční potíže známé jako otevřená tepenná (Botallova) dučej, kdy propojení mezi dvěma cévami (aortální a pulmonální tepny) zůstává otevřené, místo toho, aby se uzavřelo. Toto může způsobit nadbytek tekutiny v plicích, krvácení, poškožení střeva nebo jeho části, což nakonec může vést až ke smrti.

Mimo to, v porovnání s dospělými, dochází u dětí častěji ke snížení počtu krevních destiček. Riziko vzniku tohoto nežádoucího účinku se zvyšuje s dobou trvání infuze COROTROPU. Potíže se srdečním rytmem se u dětí vyskytují méně často než u dospělých pacientů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK COROTROP UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem.

Přípravek COROTROP nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na lahvičce za „Verwendbar bis:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte přípravek COROTROP, pokud si všimnete viditelných známek snížené jakosti.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek COROTROP obsahuje

-

Léčivou látkou je milrinonum 10 mg v 10 ml roztoku pro injekci.

-

Pomocnými látkami jsou kyselina mléčná, glukosa, roztok hydroxidu sodného 0,1 mol/l nebo kyselina mléčná k úpravě pH, voda na injekci.

Jak přípravek COROTROP vypadá a co obsahuje toto baleníPopis přípravku: čirá, bezbarvá až slabě nažloutlá kapalinaVelikost balení: 10 ampulí

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIsanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika

VÝROBCISanofi Winthrop Industrie, Ambarés, FrancieSanofi Winthrop Industrie, Quétigny, Francie

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 27.9.2011.

Překlad pojmů uvedených na ampulce:Ch.-B.:

Číslo šarže:

Verwendbar bis:

Použitelné do:

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls199813/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

COROTROPinjekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Milrinonum 10 mg v 10 ml roztoku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Popis přípravku: čirá, bezbarvá až slabě nažloutlá kapalina

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

-

krátkodobá intravenózní léčba akutní fáze chronického srdečního selhání u pacientů nedostatečně reagujících na běžnou perorální terapii;

-

krátkodobá intravenózní léčba pacientů s nízkým srdečním výdejem po kardiochirurgických výkonech.

U dětské populace je přípravek indikován ke krátkodobé léčbě (nejvýše 35 hodin) závažného městnavého srdečního selhání v případě, že není účinná běžná udržovací léčba (glykosidy, diuretika, vasodilatancia a/nebo inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory)) a pro krátkodobou léčbu (nejvýše 35 hodin) pediatrických pacientů s akutním srdečním selháním včetně nízkého srdečního výdeje po operaci srdce.

4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek je možno podávat jen pacientům hospitalizovaným na jednotce intenzívní péče za pečlivého monitorování hemodynamických parametrů.

Dospělí pacienti:Léčbu milrinonem zahajujeme bolusem, po kterém následuje kontinuální infúze podle následujícího schématu: Zahajovací dávka: bolus 50 g/kg tělesné hmotnosti, podávaný pomalu (10 minut).Udržovací dávka: infúze 0,375 až 0,750 g/kg/min. Rychlost infúze je nutné upravit podle hemodynamické a klinické odpovědi. Maximální denní dávka je 1,13 mg/kg.

Bolusová dávka může být podána neředěná, udržovací infúzi se doporučuje ředit.

Následující tabulka ukazuje rychlost infúze pro roztok o koncentraci 200 g/ml připravený přidáním 40 ml rozpouštědla na 10 ml ampuli. Jako rozpouštědlo lze použít 0,45% roztok chloridu sodného, 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% dextrózu.

Udržovací dávka (g/kg/min)

Rychlost infúze (ml/kg/hod)

0,375

0,11

0,400

0,12

0,500

0,15

0,600

0,18

0,700

0,21

0,750

0,22

Úprava dávkování při renálním poškození: Vzhledem k tomu, že renální poškození zvyšuje významně poločas eliminace milrinonu, je nezbytné upravit udržovací dávky (při zachování dávky bolusu a při použití výše uvedeného ředění) podle této tabulky:

Clearance kreatininu

Udržovací dávka

Rychlost infúze

(ml/min/1,73 m

2)

(g/kg/min)

(ml/kg/hod)

5

0,20

0,06

10

0,23

0,07

20

0,28

0,08

30

0,33

0,10

40

0,38

0,11

50

0,43

0,13

Délka léčby závisí na individuální odpovědi pacienta. V klinických studiích byl přípravek podáván kontinuálně po dobu 48 hodin.

Pediatrická populace:V publikovaných studiích bylo použito dávkování pro kojence a děti:- počáteční intravenózní dávka 50 až 75 g/kg podaná během 30 až 60 minut- intravenózní kontinuální infuze: má být zahájena na základě hemodynamické odpovědi a možného

výskytu nežádoucích účinků v dávce 0,25 až 0,75 g/kg/min po dobu nejvýše 35 hodin

Ve studiích zaměřených na výskyt syndromu nízkého výdeje u kojenců a dětí mladších 6ti let po korekční operaci vrozené srdeční vady, se po počáteční dávce 75μg/kg podané během 60ti minut a následované infuzí 0,75μg/kg/min podávané po dobu 35ti hodin, významně snížilo riziko vzniku syndromu nízkého výdeje.

Je zapotřebí brát v úvahu výsledky farmakokinetických studií (viz bod 5.2).

Poškození ledvin:Vzhledem k nedostatku dat, podávání milrinonu pediatrickým pacientům s poruchami ledvin není doporučeno. (viz bod 4.4).

Ductus arteriosus persistens (PDA):V případě, že je milrinon nutné použít u předčasně nebo v termínu narozených dětí s rizikem rozvojePDA nebo již existujícím PDA, musí být zvážena nutnost terapie proti potenciálnímu riziku a zvolenou dávku je třeba upravit (viz body 4.4, 4.8, 5.2 a 5.3).

4.3

Kontraindikace

-

přecitlivělost na milrinon nebo některou jinou složku v přípravku;

-

těžká aortální stenóza nebo stenóza plicnice, hypertrofická subaortální stenóza, akutní fáze infarktu myokardu (viz též bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

 U pacientů s těžkou aortální stenózou nebo stenózou plicnice nebo s hypertrofickou subaortální

stenózou milrinon nesmí být použit místo chirurgického řešení stenózy. Podobně jako jiné pozitivně inotropní látky může zhoršit obstrukci výtokové části srdeční komory.

 Použití pozitivně inotropních látek jako je milrinon během akutních fází infarktu myokardu může

vést k nežádoucímu zvýšení spotřeby kyslíku myokardem (MVO2). Přestože milrinon nezvyšuje MVO2 u pacientů s chronickým srdečním selháváním, pacientům v akutní fázi infarktu myokardu nesmí být podáván.

 U pacientů reagujících na léčbu výrazným poklesem krevního tlaku je třeba infúzi přerušit až do

úpravy krevního tlaku. V léčbě je možno dále pokračovat za předpokladu úpravy dávky.

 U vysoce rizikové populace je možné pozorovat supraventrikulární a komorové arytmie. Někdy

milrinon vykazuje vzestup komorové ektopie včetně nesetrvalé komorové tachykardie. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí arytmií, které vždy existuje u srdečního selhávání a které se dále zvyšuje podáváním dalších léků a jejich kombinací, je třeba pacienty léčené milrinonem pečlivě během podávání infúze monitorovat.

 Vzhledem k tomu, že milrinon způsobuje mírné zrychlení vedení v A-V uzlu, může dojít ke

zrychlení komorové odpovědi u pacientů s nekontrolovaným flutterem nebo fibrilací síní. Proto by před započetím léčby milrinonem měla být zvážena možnost digitalizace nebo jiné léčby prodlužující A-V vedení.

 Pokud se předpokládá signifikantní pokles srdečního plnícího tlaku v důsledku předchozí

intenzívní diuretické terapie, musí být milrinon podáván se zvýšenou opatrností a za pečlivé monitorace.

 Během léčby je třeba monitorovat změny v metabolismu tekutin, elektrolytů (zejména kalémie) a

hladinu sérového kreatininu. Zlepšení minutového srdečního výdeje s následným vzestupem diurézy vyžaduje snížení dávky diuretik. Ztráty draslíku způsobené excesívní diurézou mohou vést u digitalizovaných pacientů k arytmiím. Proto je třeba hypokalémii korigovat suplementací draslíkem před nebo v průběhu léčby milrinonem.Dále je třeba během léčby monitorovat krevní tlak, tepovou frekvenci, EKG kontinuálně, hematokrit a hemodynamické parametry (CI, CVP, PCWP).

 Pokud jde o podávání milrinonu starším pacientům, neexistují žádná speciální doporučení. Žádné

nežádoucí účinky vztažené k vyššímu věku nebyly pozorovány. Kontrolované studie neprokázaly žádné změny farmakokinetiky milrinonu v souvislosti s věkem.

 U pacientů s těžším poškozením ledvin je třeba upravit dávkování (viz bod 4.2. Dávkování a

způsob podání).

 Přípravky pro intravenózní podání je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Pokud došlo ke

změně barvy nebo výskytu viditelných částic nelze je aplikovat.

 Přípravek může být podáván jen na jednotkách intenzívní péče.  S infúzemi milrinonu, jejichž doba podávání přesahuje 48 hodin, nejsou z kontrolovaných studií

zkušenosti. U intravenózní terapie milrinonem byly hlášeny případy reakcí v místě vpichu (viz bod 4.8. Nežádoucí účinky). Místo vpichu by mělo být pečlivě sledováno, aby se předešlo případnému krvácení.

 Pediatrická populace:

Následující informace je třeba brát v úvahu společně s upozorněními a opatřeními uvedenými pro použití u dospělých pacientů.U novorozenců po otevřené operaci srdce, je nutno během podávání Corotropu sledovat tyto hodnoty: srdeční frekvenci a rytmus, systémový arteriální krevní tlak sledovaný pomocí pupečního arteriálního katétru nebo periferního katétru, centrální žilní tlak, srdeční index, srdeční výdej, systémovou cévní rezistenci, plicnicový tlak a síňový tlak. K laboratorním hodnotám, které je třeba sledovat, patří: počet krevních destiček, draslík v séru, funkce jater a ledvin. Frekvence sledování je dána dle počátečních hodnot a je třeba vyhodnotit odpověď novorozence na změny v terapii.

Literatura uvádí, že u pediatrických pacientů s narušenou funkcí ledvin bylo zaznamenáno narušení clearance milrinonu a klinicky významné vedlejší účinky.Specifická clearance kreatininu, při které musí být upraveno dávkování u pediatrických pacientů, však není jasně dána, a proto se nedoporučuje použití u těchto pacientů (viz bod 4.2).

Podávání milrinonu pediatrickým pacientům by mělo být zahájeno pouze pokud je pacient hemodynamicky stabilní.

Opatrnost musí být věnována novorozencům s rizikovými faktory pro intraventrikulární hemoragii (jako jsou předčasně narození, novorozenci s nízkou porodní váhou). V klinických studiích u pediatrických pacientů se signifikantně zvýšilo riziko trombocytopenie úměrně s dobou podávání infuze. Klinická data naznačují, že trombocytopenie v souvislosti s milrinonem je častější u dětí než u dospělých (viz bod 4.8).

V klinických studiích s milrinonem bylo zjištěno zpomalené uzavření ductus arteriosus v pediatrické populaci. Proto je nutné u předčasně a v termínu narozených dětí s rizikem rozvoje perzistujícího ductus arteriosus/s již existujícím PDA zvážit nutnost terapie oproti potenciálním rizikům (viz body 4.2, 4.8, 5.2 a 5.3).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V průběhu klinických studií nebyly zaznamenány žádné interakce s následujícími léky: srdeční glykosidy, antiarytmika, -blokátory, nitráty, diuretika, ACE-inhibitory, antikoagulancia, benzodiazepiny, inzulin.Při současném užívání látek s hypotenzivním účinkem může dojít k prohloubení tohoto účinku.

4.6

Fertilita, Těhotenství a kojení

Neexistuje žádná kontrolovaná studie, která by hodnotila míru rizika při podávání milrinonu těhotným ženám. Je třeba individuálně zvážit míru prospěchu a rizika. Neexistují žádné spolehlivé údaje týkající se vylučování milrinonu do mateřského mléka.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k indikacím přípravku nejsou relevantní.

4.8

Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou setříděny podle orgánových systémů a frekvence výskytu dle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až<1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) .



Srdeční poruchy

Časté: ventrikulární ektopická aktivita, setrvalá nebo nesetrvalá komorová tachykardie (viz bod 4.4), supraventrikulární arytmieMéně časté: komorová fibrilace, angina pectoris, bolest na hrudiVelmi vzácné: Torsade de pointesVýskyt supraventrikulárních a komorových arytmií nemá vztah k dávce nebo k plazmatické hladině milrinonu. Život ohrožující arytmie byly obyčejně spojeny s jinými spolupůsobícími faktory, jako jsou již existující arytmie, metabolické abnormality (např. hypokalémie), abnormální hladiny digoxinu nebo katetrizace.Klinická data udávají, že arytmie v souvislosti s milrinonem jsou méně časté u dětí než u dospělých.



Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: trombocytopenie*Není známo: snížený počet erytrocytů a/nebo snížená koncentrace hemoglobinu* u kojenců a dětí se riziko vzniku trombocytopenie významně zvyšuje s trváním infuze. Klinická data

naznačují, že trombocytopenie v souvislosti s milrinonem je častější u dětí než u dospělých (viz bod 4.4).



Poruchy nervového systému : bolesti hlavy mírné a střední intenzity

U pediatrické populace:Není známo: intraventrikulární hemoragie (viz bod 4.4).



Poruchy kůže a podkoží: v podobě vyrážky.



Poruchy jater a žlučových cest : mohou se objevit abnormality jaterních testů.



Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání : Reakce v místě vpichu



Vrozené, familiární a genetické vady

Není známo: perzistující ductus arteriosus (PDA) (viz body 4.2, 4.4, 5.2 a 5.3)***

***V literatuře byly popsány možné fatální následky perzistujícího ductus arteriosus, které jsou způsobené kombinací nadměrné plicní cirkulace (následované plicním edémem a hemoragiemi) a snížené orgánové perfúze s následným intraventrikulárním krvácením a nekrotizující enterokolitis.

Dlouhodobá bezpečnostní data pro pediatrickou populaci nejsou zatím známa.



Ostatní: hypokalémie, tremor, bronchospasmus, anafylaktický šok, trombocytopenie.

4.9

Předávkování

Vysoké dávky mohou způsobit hypotenzi nebo srdeční arytmii. V případě výskytu těchto stavů musí být podávání milrinonu přerušeno až do stabilizace pacienta.Není známé žádné specifické antidotum, je nutno provést obvyklá opatření k podpoře krevního oběhu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Kardiotonika kromě srdečních glykosidů, inhibitory fosfodiesterázyATC kód : C01C E02

Mechanismus účinkuMilrinon patří mezi pozitivně inotropní a přímo vazodilatačně působící látky s malou chronotropní aktivitou.Hlavním mechanismem účinku milrinonu je specifická inhibice cGMP inhibujícího, cAMP fosfodiesterázového isoenzymu (frakce III, PDE III nebo CGI-PDE), který je přítomen v myokardiální a vaskulární tkáni. Následující vzestup koncentrace cAMP vede v myocytech k vzestupu dostupnosti ionizovaného Ca během systoly a k rychlejší spotřebě Ca během diastoly a také k poklesu Ca ve stěně cév a tím k relaxaci.Milrinon způsobuje mírné zrychlení vedení A-V uzlem.Milrinon nezvyšuje citlivost myofibrilárních proteinů ke kalciu.

Milrinon

nevykazuje

interakci

s

beta-adrenergními

receptory

ani

neinhibuje

Na-K

adenosintrifosfatázovou aktivitu jako digitalisové glykosidy. Jeho inotropní aktivita se dobře udržuje v přítomnosti inotropních koncentrací dopaminu nebo ouabainu.Milrinon potencuje inotropní aktivitu beta-adrenergních agonistů. Jeho vazorelaxační účinek je oslaben v přítomnosti ouabainu.

Farmakodynamické studie u pacientů s komorovou dysfunkcí ukazují přímý účinek na kontraktilitu, tj. pozitivní inotropní efekt a přímý vazodilatační efekt. Přerušení léčby katecholaminy může mít za následek zvýšené uplatnění vazodilatačního účinku.Inotropní a vazodilatační efekt byl pozorován při plazmatické koncentraci přesahující rozmezí 100 -300 ng/ml.U pacientů se sníženou funkcí myokardu zahajovací dávky způsobí rychlé výrazné úpravy srdečních funkcí, kapilárního tlaku v plicích a cévního průtoku s jen nepatrnými změnami srdeční frekvence (vzestup) a systémového arteriálního tlaku (pokles). Studované dávky se pohybovaly v rozmezí od 12,5 do 125 g/kg a byly podávány rychlostí 100 g/sec. K těmto hemodynamickým zlepšením dochází bez významného vzestupu spotřeby kyslíku v myokardu.Milrinon snižuje cévní odpor v plicním oběhu.Kromě zvýšení myokardiální kontraktility zlepšuje milrinon i diastolickou funkci, což dokazuje zlepšení diastolické relaxace komory.

Pediatrická populace:V literatuře se vyskytují odkazy na klinické studie s pacienty léčenými pro syndrom nízkého výdeje po operaci srdce, septický šok nebo plicní hypertenzi. Obvyklé dávkování bylo následující: počáteční dávka 50 až 75 g/kg podaná během 30 – 60 minut následovaná intravenózní kontinuální infuzí 0,25-0,75 g/kg/min nejvýše po dobu 35 hodin. Milrinon v těchto studiích vykázal zvýšení srdečního výdeje, snížení srdečního plnicího tlaku a snížení systémové a pulmonální cévní rezistence s minimálními změnami v srdeční frekvenci a v myokardiální spotřebě kyslíku.

Klinické studie zabývající se dlouhodobějším podáváním milrinonu pediatrickým pacientům nejsou dostačující, tudiž není doporučeno podávat milrinonu po dobu delší než 35 hodin.

Některá klinická

hodnocení

se zabývala pediatrickým použitím milrinonu u pacientů

s nehyperdynamickým septickým šokem (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998); účinkem milrinonu na pulmonální hypertenzi po bypassu po korekci Fallotovy tetralogie (Chu et al., 2000); kombinacovaným účinkem oxidu dusnatého a milrinonu na pulmonální oběh po Fontanově operaci (Cai et al., 2008).Výsledky těchto studií jsou neprůkazné. Použití milrinonu v těchto indikacích proto nelze doporučit.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózních injekcích milrinonu v dávkách 12,5 - 125 g/kg u kardiologických pacientů byly zjištěny tyto parametry:

 distribuční objem 0,38 l/kg, průměrný poločas konečné eliminace 2,3 hod, clearance 0,13 l/kg/hod.

Po infúzním podání u obdobných pacientů v dávkách 0,2 - 0,7 g/kg /min byly zaznamenány následující údaje:

 distribuční objem 0,45 l/kg, průměrný poločas konečné eliminace 2,6 hod clearance 0,14 l/kg/hod.

Tyto farmakokinetické vlastnosti nebyly závislé na velikosti dávky. Hodnota AUC (graf koncentrace/čas) je závislá na dávce přípravku. Milrinon je ze 70% vázán na plazmatické bílkoviny. Tato hodnota byla zjištěna při plazmatických koncentracích v rozsahu 70 až 400 ng/ml.Milrinon je primárně vylučován močí. Milrinon je v moči přítomen z 83% nezměněn a z 12% jako O-glukuronidový metabolit. Jeho eliminace u zdravých lidí močovou cestou je rychlá, přibližně 60%

během prvních dvou hodin po podání a přibližně 90% do 8 hodin po podání. Průměrná renální clearance je přibližně 0,3 l/min.

Pediatrická populace:Milrinon je eliminován mnohem rychleji u dětí než dospělých, ale u kojenců se projevila významně nižší clearance milrinonu než u dětí a u předčasně narozených dětí byla clearance ještě nižší. V návaznosti na tuto rychlejší clearanci v porovnání s dospělými byla ustálená rovnovážná plazmatická koncentrace milrinonu nižší u dětí než dospělých. U pediatrické populace s normální funkcí ledvin byla plazmatická koncentrace milrinonu v ustáleném stavu přibližně 100-300 ng/ml po 6 až 12 hodinách infuze 0,5-0,75 g/kg/min.

Po intravenózní infuzi v dávce 0,5 až 0,75 g/kg/min podané novorozencům, kojencům a dětem po otevřené operaci srdce byl distribuční objem milrinonu okolo 0,35 až 0,9 l/kg bez významného rozdílu mezi těmito skupinami pacientů. Po intravenózní infuzi v dávce 0,5 g/kg/min podané velmi předčasně narozeným novorozencům jako prevence udržení systémového oběhu po narození byl distribuční objem milrinonu okolo 0,5 l/kg

Několik farmakokinetických studií ukázalo, že v pediatrické populaci stoupá eliminace s rostoucím věkem. Clearance u kojenců je výrazně nižší (3,4 až 3,8 ml/kg/min proti 5,9 až 6,7 ml/kg/min). U novorozenců byla clearance okolo 1,64 ml/kg/min a u předčasně narozených novorozenců ještě nižší (0,64 ml/kg/min).

Střední terminální poločas milrinonu je mezi 2 a 4 hodinami u kojenců a dětí a střední eliminační poločas je 10 hodin u předčasně narozených dětí.

Bylo odvozeno, že optimální dávka milrinonu u pediatrických pacientů, tak aby bylo dosaženo plazmatických hladin nad prahem farmakodynamické účinnosti, je vyšší než u dospělých, ale optimální dávka u předčasně narozených novorozenců, tak aby bylo dosaženo plazmatických hladin nad prahem farmakodynamické účinnosti, je nižší než u dětí.

Perzistující ductus arteriosus:Milrinon je vylučován ledvinami a jeho distribuční objem je omezen na extracelulární prostor, což ukazuje, že objemové přetížení a hemodynamické změny spojené s otevřeným ductus arteriosus mohou ovlivnit distribuci a vylučování milrinonu (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.3).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita: Při jednorázovém intravenózním podání je LD 50 u potkanů a u myší 70-80 mg/kg. Králíci jsou o něco sensitivnější (LD 50 je 44 mg/kg) a studie prokázala hemoragické kardiální léze.

Toxicita opakovaných dávek:Studie zaměřené na toxicitu opakovaných dávek (látka podávána 4 týdny intravenózně a následně 13 týdnů subkutánně) prokázaly vznik myokardiální fibrózy u potkanů a psů postihující zejména levou komoru. Tento typ kardiální toxicity je tradičně pozorován při podávání vysokých dávek látek tohoto typu a má vztah k jejich farmakologické aktivitě.

Kancerogenita:Studie zaměřené na kancerogenitu při podávání látky perorálně neprokázaly kancerogenní potenciál u myší ani u potkanů.

Mutagenita:Důkladné in vitro i in vivo studie prokázaly absenci mutagenního potenciálu.

Fertilita (reprodukční toxicita):

Milrinon podávaný perorálně potkanům v dávkách 40x přesahujících běžné dávky u lidí neměl žádný vliv na samčí ani samičí fertilitu.Toxikologické studie na potkanech a králících neprokázaly teratogenní efekt milrinonu ani v dávkách přesahujících 10x běžnou perorální a 2,5x běžnou intravenózní terapeutickou dávku u lidí.Tři generační studie (P, F1, F2 generace) u potkanů, kterým byl perorálně podáván milrinon, neprokázala žádný vliv léku na vývoj nebo reprodukční výkonnost matek nebo jejich potomstva, a to ani v nejvyšších dávkách (přesahujících 40x terapeutickou dávku u lidí).

Zvířecí mláďata:Za účelem objasnění účinků PDE 3 inhibitorů na dilataci ductus arteriosus byla provedena preklinická studie sledující tyto účinky u mláďat potkanů narozených přibližně v plánovaném termínu porodu a dále pak u potkaních plodů - a to jak u plodů v době blízké plánovanému termínu porodu, tak i plodů před plánovaným termínem porodu. Postnatální dilatace ductus arteriosus milrinonem byla studovánapři 3 různých dávkách (10, 1, 0,1 mg/kg). Dilatační účinek milrinonu na fetální ductus kontrahovaný indometacinem byl zkoumán při současném podávání milrinonu (10, 1, 0,1 mg/kg) a indometacinu (10 mg/kg) samicím potkanů během dne 21 (blízko termínu) a 19 (před termínem). Tato in vivo studie ukázala, že milrinon vyvolává na dávce závislou dilataci fetálně a postnatálně kontrahovaného ductus arteriosus. Rozšiřující efekt byl silnější při injekci podané okamžitě po narození než 1 hodinu po narození. Navíc studie prokázala, že nezralý ductus arteriosus je k účinkům milrinonu citlivější než vyvinutý ductus arteriosus (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.2).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Kyselina mléčná, glukosa, roztok hydroxidu sodného 0,1 mol/l nebo kyselina mléčná (k úpravě pH), voda na injekci.

6.2

Inkompatibility

Milrinon nemůže být podáván v jedné infúzi s furosemidem nebo bumetanidem vzhledem k možnému vzniku precipitátu.Milrinon nesmí být rozpuštěn v intravenózní infúzi s natrium bicarbonatem.

6.3

Doba použitelnosti

4 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Ampule z bezbarvého skla, plastiková vložka, krabičkaVelikost balení: 10 ampulí.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

K přímé i.v. injekci a infúzi nebo k i.v. injekci a infúzi po naředění.Přípravek je třeba vizuálně kontrolovat a nesmí se použít, pokud dojde ke změně barvy nebo jsou v roztoku přítomny viditelné částice.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/483/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.9.2000 / 14.3. 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.9.2011