CONVULEX CR 500 MG

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku CONVULEX CR 500 MG (SPC)

Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku

CONVULEX CR 300 mg

CONVULEX CR 500 mg

2. Složení

Natrii valproas 300 nebo 500 mg v 1 tabletě

3. Léková forma

Tablety s prodlouženým uvolňováním

Popis přípravku:

300 mg: bílé oválné tablety, na jedné straně s půlící rýhou a vyraženým označením "CC3"

500 mg: bílé oválné tablety, na jedné straně s půlící rýhou a vyraženým označením "CC5"

4. Klinické údaje

4.1. Indikace

Přípravek se užívá k léčbě generalizované a parciální epilepsie, zvláště u následujících záchvatů:

• generalizované a parciální se sekundární generalizací

• absence

• myoklonické záchvaty

• tonicko-klonické záchvaty

• atonické záchvaty

• smíšené záchvaty

• parciální:

jednoduché a komplexní záchvaty

• specifické syndromy (Westův, Lennox-Gastautův)

Přípravek se dále užívá k akutní léčbě a prevenci manické fáze u bipolárních poruch typu I. a II.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné váhy; kromě toho je třeba brát ohled i na značnou šíři individuální citlivosti na valproát.

Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky vyšetření plazmatické hladiny kyseliny valproové lze použít jen jako doplněk k výsledkům klinického sledování, pokud se nedosáhne přiměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt nežádoucích účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40 - 100 mg/l (300 - 700 μmol/l).

Zahájení terapie:

• U pacientů bez jiné antiepileptické medikace by měla být dávka postupně zvyšována ve 2-3 denních intervalech tak, aby se optimální dávky dosáhlo asi za týden.

• U pacientů, kteří již užívali jiná antiepileptika, by měla náhrada valproátem probíhat postupně tak, aby optimální dávky bylo dosaženo během 2 týdnů. Původní terapii je třeba rovněž vysazovat postupně.

• Přidávání dalšího antiepileptika, pokud je nutné, je také třeba provádět postupně.

Počáteční denní dávka činí obvykle 10-15 mg/kg tělesné hmotnosti, dále je třeba ji upravit podle klinického účinku. Optimální dávka leží obvykle mezi 20-30 mg/kg. Pokud se však při vyšetření hladiny valproátu v séru terapeutického rozmezí nedosáhne a nedojde k uspokojivé kompenzaci choroby, je možno dávku přiměřeně zvýšit. Při denních dávkách vyšších než 50 mg/kg je třeba pacienty pečlivě sledovat. Neměla by být překročena maximální dávka 60 mg/kg/den.

Dávkování při léčbě epilepsie:

Dospělí: obvyklá dávka leží v rozmezí 20 - 30 mg/kg denně.

Děti: obvyklá dávka leží mezi 15 - 45 mg/kg denně.

Starší osoby: Ačkoli se kinetika přípravku ve starším věku mění, nemá tato změna větší klinický význam a dávku je třeba opět stanovit podle klinické odpovědi.

U starších pacientů se zvyšuje hladina volné (tj. nevázané) kyseliny valproové.

Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno postupné zvyšování v týdenních intervalech o 5 - 10 mg/kg/den jak u dospělých, tak u dětí.

Dávkování při léčbě bipolárních poruch (jen u dospělých pacientů):

Dospělí: obvyklá dávka leží v rozmezí 20 - 30 mg/kg denně.

Starší osoby: Ačkoli se kinetika přípravku ve starším věku mění, nemá tato změna větší klinický význam a dávku je třeba opět stanovit podle klinické odpovědi.

U starších pacientů se zvyšuje hladina volné (tj. nevázané) kyseliny valproové.

Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno postupné zvyšování v týdenních intervalech o 5 - 10 mg/kg/den.

Podávání:

Vzhledem k tomu, že se jedná o formu s prodlouženým uvolňováním, lze přípravek podávat pouze jednou denně. Dělitelné tablety umožňují přesnější rozdělení dávek, přičemž prodloužené uvolňování je i při rozdělení tablety zachováno. Přípravek mohou při léčbě epilepsie užívat i děti, pokud jsou schopny přijímat tuto lékovou formu (obvykle od 3 let).

4.3. Kontraindikace

• přecitlivělost na valproát nebo pomocné látky

• akutní hepatitis

• chronická hepatitis

• vážná hepatopatie, zvláště poléková, v osobní nebo rodinné anamnéze

• porfyrie

4.4. Zvláštní upozornění

• Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením. Toto riziko se týká zejména kojenců a malých dětí do 3 let věku s těžkým záchvatovým onemocněním, poškozením mozku, mentální retardací nebo vrozenými metabolickými nebo degenerativními chorobami, kterým se podává kombinovaná antikonvulzivní terapie. Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s postupujícím věkem výrazně klesá. K těmto poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby. Pro jeho časnou diagnózu jsou podstatné především následující klinické příznaky:

• nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost, někdy jsou provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha,

• u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů,

• později se může objevit ikterus.

Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.

Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézu proteinů, zvláště protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas, zvláště ve spojení s dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů; zvýšené hladiny bilirubinu a transamináz), je třeba přípravek vysadit. Pokud jsou současně podávány salicyláty, je třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus je podobný.

Pankreatitida:

Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.

Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.

• Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz Kontraindikace) a pak pravidelně v prvních 6 měsících terapie, především u rizikových pacientů.

• Stejně jako u většiny ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu jaterních enzymů. Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez klinických příznaků.

• U pacientů se vzestupem jaterních enzymů je třeba provádět pečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření (včetně protrombinového času) a případně přistoupit k úpravě dávky.

• U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho podávání zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater.

• Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko hepatotoxicity.

• Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření (krevní obraz včetně počtu trombocytů, krvácivost, koagulační testy). Tato vyšetření je vhodné provést i před chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení či zvýšené tvorby modřin.

• U pacientů s renální nedostatečností může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérové hladiny volné kyseliny valproové.

• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné riziko při podávání přípravku pacientům s lupus erythematodes.

• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným případům pankreatitidy by pacienti s akutními bolestmi břicha měli být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy by léčba valproáty měla být ihned přerušena.

• Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetření vzhledem k riziku vzniku hyperamonémie.

• V některých in vitro studiích se ukázalo, že valproát sodný stimuluje replikaci viru HIV, ale tento účinek je mírný a závisí na volbě experimentálního modelu a na individuální in vitro odpovědi buňky na valproáty. Důsledky pro klinické použití plynoucí z těchto pozorování nejsou známy. Nicméně tato pozorování by měla být vzata v úvahu při interpretaci výsledků získaných na základě pravidelného sledování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, kteří užívají valproát sodný.

4.5. Interakce

• Účinky valproátu na jiná léčiva

• Valproát může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv jako jsou neuroleptika, MAO inhibitory, antidepresiva, benzodiazepiny, je tedy nutné klinické sledování a případná úprava dávkování

• Valproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může se tedy projevit ospalost, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické i laboratorní sledování během prvních 15 dnů kombinované léčby. Pokud se ospalost objeví, je třeba dávky přizpůsobit.

• Přípravek rovněž zvyšuje plazmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí. Nicméně lze zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dávky.

• Valproát zvyšuje také koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, navíc zvyšuje i hladinu volného fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu.

• Při současném podávání valproátu s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby, dávkování může vyžadovat úpravu.

• Valproát inhibuje metabolismus lamotriginu, může dojít k prodloužení jeho poločasu - dávky lamotriginu je třeba v takovém případě snížit. Existují názory, které dosud nebyly prokázány, že současné podávání lamotriginu a valproátu může zvýšit riziko výskytu kožní vyrážky.

• Plazmatické koncentrace zidovudinu může valproát naopak zvyšovat a zhoršovat tak jeho toxické účinky.

• Účinky jiných léčiv na valproát:

• Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují koncentraci valproátu v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit v závislosti na výši krevních hladin přípravků.

• Naopak, kombinace s felbamátem může hladinu valproátu zvýšit. Dávkování valproátu je pak třeba monitorovat.

• Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má konvulzívní účinek, při kombinované léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.

• Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům (kyselina acetylsalicylová), může dojít ke zvýšení koncentrace volného valproátu v séru.

• Sérové hladiny valproátu mohou být také zvýšeny při současném podávání s cimetidinem nebo erytromycinem (jde o důsledek inhibice jaterního metabolismu).

• Valproát obvykle neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost perorálních kontraceptiv.

• Přísné sledování protrombinového času je nutné při současném podávání antikoagulancií závislých na vitaminu K. Zvláště při současném podávání heparinu může dojít ke zvýšení aktivity kumarinových a indandionových antikoagulancií.

• Je nutné dbát zvýšené opatrnosti při podávání hepatotoxických látek a látek tlumících CNS a vyhnout se požívání alkoholu.

• Při současném podávání inhibitorů agregace trombocytů vzniká riziko krvácení.

4.6. Těhotenství a kojení

Těhotenství:

Na základě zkušeností s podáváním matkám - epileptičkám lze rizika spojená s podáváním valproátu během těhotenství definovat následujícím způsobem:

Riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky obecně:

U novorozenců epileptiček, které nemají v těhotenství žádnou antiepileptickou léčbu, bylo prokázáno 2 až 3násobné množství malformací než u normální populace (kde jde asi o 3 %). Ačkoliv bylo při léčbě kombinacemi antiepileptik pozorováno zvýšené množství malformací, není jasné, jaká část z nich připadá na vrub léčbě a jaká samotné chorobě. Mezi nejčastější patří rozštěpy rtu a kardiovaskulární malformace. Náhlé přerušení antiepileptické léčby může být spojeno se zhoršením choroby matky a následnými nepříznivými účinky na plod.

Riziko spojené s podáváním valproátu sodného:

U zvířat byly teratogenní účinky prokázány na myších, potkanech a králících. Pokud jde o člověka, celkové riziko vzniku malformace plodu není u žen, které užívají valproát v prvním trimestru gravidity, větší než při užívání ostatních antiepileptik. Byly zaznamenány případy postižení obličeje a několik případů vícečetných malformací, zvláště končetin. Frekvence těchto účinků není dosud přesně vyjádřena. Valproát sodný však nejčastěji způsobuje defekty neurální trubice: myelomeningokéla, spina bifida a podobně. Frekvence těchto vad je 1 - 2 %.

Vzhledem k těmto údajům:

• Pokud žena plánuje těhotenství, je třeba znovu zhodnotit nutnost antiepileptické terapie; dále je třeba zvážit podávání folátů.

• Pokud je terapie valproátem nutná a účinná, neměla by se v těhotenství přerušovat. Doporučuje se nicméně monoterapie a užívání nejnižší možné účinné dávky ve více dávkách během dne. Dále jsou vhodná příslušná prenatální vyšetření s ohledem na včasnou diagnostiku výše uvedených malformací.

Riziko pro novorozence:

Byly zaznamenány výjimečné případy hemorhagického syndromu u novorozenců matek užívajících valproát sodný během těhotenství. Tento hemorhagický syndrom souvisí s hypofibrinémií; byla zaznamenána i afibrinémie, která může skončit fatálně. Tyto hypofibrinémie zřejmě souvisí s poklesem množství koagulačních faktorů. Tento syndrom je třeba v každém případě odlišit od poklesu faktorů závislých na vitaminu K, způsobeného fenobarbitalem a induktory enzymů. U novorozenců je tedy třeba vyšetřit příslušné parametry: počet trombocytů, plazmatickou hladinu fibrinogenu, koagulační faktory a srážlivost.

Laktace:

Vylučování valproátu do mléka je nízké, koncentrace se pohybují mezi 1 a 10 % sérových koncentrací matky; zatím nebyly u kojených dětí matek užívajících valproát prokázány žádné klinické příznaky.

4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

Pacienty je nutno varovat před rizikem zvýšené ospalosti zvláště v případech kombinované antikonvulzívní terapie a při současném užívání valproátu a benzodiazepinů. Řízení motorových vozidel a obsluha strojů se obecně nedoporučuje.

4.8. Nežádoucí účinky

• Řídké případy jaterní dysfunkce (viz Zvláštní upozornění).

• Teratogenita (viz Těhotenství a kojení).

• Neurologické účinky: Vyskytla se zmatenost; zřídka stupor, letargie, někdy vedoucí k přechodnému kómatu (encefalopatie). Tyto účinky byly izolované nebo spojené se zvýšeným výskytem křečí a vymizely po vysazení přípravku nebo snížení dávky. Tyto případy byly nejčastěji popsány při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem) nebo po náhlém zvýšení dávek valproátu. Byly zaznamenány velmi řídké případy reverzibilní demence a mozkové atrofie.

• Trávicí poruchy: nausea, bolesti v oblasti žaludku, křeče gastrointestinálního traktu nebo průjem se vyskytují u některých pacientů na začátku léčby, ale i bez přerušení léčby během několika dní obvykle vymizí.

• Dále byly zaznamenány: vypadávání vlasů, jemný posturální tremor a somnolence. Tyto účinky jsou přechodné a závislé na dávce.

• Může dojít k izolovanému poklesu fibrinogenu nebo zvýšení krvácivosti, obvykle bez klinických příznaků a zvláště u vysokých dávek. (Valproát inhibuje druhou fázi agregace destiček).

• Hematologie: Častý je výskyt trombocytopenie, řídké bývají případy anémie, leukopenie nebo pancytopenie.

• Zřídka byla popsána pancreatitis, někdy s letálním zakončením (viz odst. 4.4 Zvláštní upozornění)

• Může se objevit i vasculitis.

• Poměrně často se může vyskytnout izolovaná a ne příliš výrazná hyperamonémie beze změn jaterních funkčních testů. Není důvodem k ukončení léčby. Byla zaznamenána i hyperamonémie provázená neurologickými symptomy, v těchto případech je nutno provést další vyšetření.

• Může dojít k přibývání nebo ubývání na váze; objevuje se i amenorea a nepravidelná menstruace.

• Zřídka byly hlášeny ztráty sluchu, reverzibilní i ireverzibilní, jejich souvislost s podáváním valproátu však nebyla prokázána.

• Poměrně zřídka může valproát způsobit i kožní exantematózní reakce nebo jiné vyrážky. Ve výjimečných případech byly zaznamenány i toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme.

• Ojediněle se při užívání valproátu vyskytl reverzibilní Fanconiho syndrom, mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný.

• Oftalmologie: mohou se vyskytnout případy diplopie a nystagmu.

• Psychické: může dojít k neobvyklé excitaci, neklidu či dráždivosti.

4.9. Předávkování

Mezi klinické příznaky předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií, hyporeflexií, miózou, zhoršenými respiračními funkcemi. Příznaky však mohou být velmi variabilní - u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly popsány i křeče. Nemocniční léčba předávkování spočívá ve výplachu žaludku, který je užitečný asi do 10 až 12 hodin po požití, osmotické diuréze a ve sledování srdečních a respiračních funkcí. Ve velmi vážných případech lze přistoupit k dialýze nebo výměnné transfúzi. V jednom případě byl s úspěchem použit naloxon. Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masívním předávkováním byla popsána i úmrtí.

5. Farmakologické vlastnosti

ATC klasifikace: Antiepileptika - deriváty mastných kyselin - N03AG01.

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Jde o širokospektré antiepileptikum. Valproát má účinky především na nervový systém. Farmakologické studie prokázaly, že valproát má antikonvulzivní účinky v různých modelech experimentální epilepsie (generalizované a parciální záchvaty). U člověka má valproát rovněž prokázánu antiepileptickou aktivitu u různých typů epilepsie. Hlavní mechanismus účinku je pravděpodobně spojen s posílením gabaergního přenosu.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnost valproátu sodného po perorálním podání se blíží 100 %. Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu. Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě. Valproát prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které činí asi 1 - 10 % celkové sérové koncentrace. Při perorálním podávání se ustálené plazmatické koncentrace dosáhne poměrně rychle - za 3 až 4 dny. Valproát se ve vysoké míře váže na plazmatické bílkoviny, tato vazba závisí na dávce a je nasytitelná. Molekula valproátu je dialyzovatelná, ale vylučuje se pouze volná forma (která tvoří asi 10 %).

Na rozdíl od ostatních antiepileptik, valproát nezvyšuje vlastní degradaci, stejně jako degradaci ostatních látek, např. estrogenprogestagenů. Příčinou je skutečnost, že valproát neindukuje enzym P 450.

Poločas látky se pohybuje kolem 8 - 20 hodin, u dětí je obvykle kratší.

Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci je valproát sodný vylučován hlavně močí.

reklama