CONVULEX 100 MG/ML-INJEKČNÍ ROZTOK

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku CONVULEX 100 MG/ML-INJEKČNÍ ROZTOK (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
CONVULEX 100 mg/ml, injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna ampule obsahuje 500 mg natrii valproas, což odpovídá 433,9 mg acidum valproicum.

3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace
Convulex v injekční formě je určen pro ty pacienty, kteří dočasně nemohou být léčeni perorálně.
Přípravek se užívá k léčbě generalizované a parciální epilepsie, zvláště u následujících záchvatů:
* generalizované a parciální se sekundární generalizací
- absence
- myoklonické záchvaty
- tonicko-klonické záchvaty
- atonické záchvaty
- smíšené záchvaty
* parciální:
- jednoduché a komplexní záchvaty
* specifické syndromy (Westův, Lennox-Gastautův).

4.2 Dávkování a způsob podání
Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné hmotnosti; kromě toho je třeba brát ohled i na značnou šíři individuální citlivosti na valproát.
Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky vyšetření plazmatické hladiny kyseliny valproové lze použít jen jako doplněk k výsledkům klinického sledování, pokud se nedosáhne priměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt nežádoucích účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje

40-100 mg/l (300-700 mikromol/l).

Podávání
Pacienti, kteří již byli léčeni valproátem perorálně, a pro které byla stanovena vhodná velikost léčebné dávky, mohou být dále léčeni stejnou dávkou rozloženou do kontinuální či opakované infúze. Např. kontinuální infúze o rychlosti 1 mg/kg/hod by měla být podána pacientu stabilizovanému na 25 mg/kg/den.

Ostatním pacientům se může zpočátku podat 15 mg/kg formou pomalé (déle než 3 min podávané) intravenózní injekce s následnou infúzí, obvykle 1-2 mg/kg/hod, vždy s přihlédnutím ke klinické odpovědi. Dále je třeba co nejdříve přejít na léčbu perorální formou přípravku.

U malých dětí je valproát málokdy lékem první volby. Injekční Convulex může být použit pouze po přísném zvážení výhod a rizika a použit jako monoterapie.

Způsob a délka podávání:

Pro intravenózní podání.

Přípravek Convulex 100 mg/ml injekční roztok může být podán buď pomalou - striktně intravenózní - injekcí (trvající 3 - 5 minut) nebo infúzně (kontinuální infuzí nebo cestou opakovaných dávek).

Vzhledem k riziku poškození tkání je nutné se vyhnout intraarteriálnímu a perivenóznímu podání.

K přípravě infúze může být léčivý přípravek Convulex 100 mg/ml injekční roztok mísen pouze s těmito přípravky:

isotonický roztok chloridu sodného,

5% roztok glukózy,

složený roztok chloridu sodného.

Pokud jsou současně intravenózně podávány jiné léčivé přípravky, měly by být podávány odděleně.

Obecně je antiepileptická léčba dlouhodobá. O zahájení, trvání a ukončení léčby přípravky obsahujícími kyselinu valproovou by měl individuálně rozhodnout neurolog nebo specialista v dětské neurologii. Obvykle se o snížení dávky nebo o ukončení terapie uvažuje až poté, co jsou pacienti minimálně 2 až 3 roky bez příznaků. Ukončování terpaie by mělo probíhat postupným snižovánímdávky během jednoho až dvou let a zároveň během tohoto období nesmí dojít k zhoršení EEG nálezů.

4.3 Kontraindikace
- přecitlivělost na valproát sodný nebo pomocné látky přípravku
- akutní hepatitis
- chronická hepatitis
- vážná hepatopatie, zvláště poléková, v osobní nebo rodinné anamnéze
- porfyrie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Jaterní dysfunkce

Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením. Toto riziko se týká zejména kojenců a malých dětí do 3 let věku s těžkým záchvatovým onemocněním, poškozením mozku, mentální retardací a/nebo vrozenými metabolickými nebo degenerativními chorobami, kterým se podává kombinovaná antikonvulzivní terapie. Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s postupujícím věkem výrazně klesá. K těmto poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby. Pro jeho časnou diagnózu jsou podstatné především následující klinické příznaky:
- nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost, někdy jsou provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha;
- u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů;
Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.
Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézu proteinů, zvláště protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas, zvláště ve spojení s dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů; zvýšené hladiny bilirubinu a transamináz), je třeba přípravek vysadit. Pokud jsou současně podávány salicyláty, je třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus je podobný.

Pankreatitida
Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.
Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.

- Stejně jako u většiny ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu jaterních enzymů. Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez klinických příznaků.
- U pacientů se vzestupem jaterních enzymů je třeba provádět pečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření (včetně protrombinového času) a případně přistoupit k úpravě dávky.
- U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho podávání zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater nebo pankreatitidy.
- Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko hepatotoxicity.
- Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření (krevní obraz včetně trombocytů, krvácivost, koagulační testy). Tato vyšetření je vhodné provést i před chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení či zvýšené tvorby modřin.
- U pacientů s renální nedostatečností může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérové hladiny volné kyseliny valproové.
- Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné riziko při podávání přípravku pacientům s lupus erythematodes.
- Vzhledem k výjimečně zaznamenaným případům pankreatitidy by pacienti s akutními bolestmi břicha měli být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy by léčba valproáty měla být ihned přerušena.
- Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetření vzhledem k riziku vzniku hyperamonémie.
- V některých in vitro studiích se ukázalo, že valproát sodný stimuluje replikaci viru HIV, ale tento účinek je mírný a závisí na volbě experimentálního modelu a na individuální in vitro odpovědi buňky na valproáty. Důsledky pro klinické použití plynoucí z těchto pozorování nejsou známy. Nicméně tato pozorování by měla být vzata v úvahu při interpretaci výsledků získaných na základě pravidelného sledování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, kteří užívají valproát sodný.

Ženy, které mohou otěhotnět

Valproát je antiepileptikem volby u pacientů s některými typy epilepsie jako je generalizovaná epilepsie s nebo bez myoklonu nebo fotosensitivity. Pro léčbu parciální epilepsie u fertilních pacientek by měl být valproát použit pouze u forem rezistentních na jinou léčbu.

Jelikož epidemiologická data naznačují, že užívání valproátu během prvního trimestru těhotenství sebou může nést vyšší riziko vzniku kongenitálních malformací než léčba ostatními antiepileptiky, neměly by ženy v reprodukčním věku zahájit léčbu valproátem bez odborné konzultace s lékařem specialistou. Potřeba antiepileptické léčby by měla být přehodnocena v případě, že žena plánuje těhotenství (viz také bod 4.6 Těhotenství a kojení).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
* Účinky valproátu na jiná léčiva
- Valproát může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv jako jsou neuroleptika, MAO inhihitory, antidepresiva, benzodiazepiny, je tedy nutné klinické sledování a případná úprava dávkování.
- Valproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může se tedy projevit ospalost, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické i laboratorní sledování během prvních 15 dnů kombinované léčby. Pokud se ospalost objeví, je třeba dávky přizpůsobit.
- Přípravek rovněž zvyšuje plazmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí. Nicméně lze zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dávky.
- Valproát zvyšuje také koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, navíc zvyšuje i hladinu volného fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu.
- Při současném podávání valproátu s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby, dávkování může vyžadovat úpravu.
- Valproát inhibuje metabolismus lamotriginu, může dojít k prodloužení jeho poločasu - dávky lamotriginu je třeba v takovém případě snížit. Existují názory, které dosud nebyly prokázány, že současné podávání lamotriginu a valproátu může zvýšit riziko výskytu kožní vyrážky.
- Plazmatické koncentrace zidovudinu může valproát naopak zvyšovat a zhoršovat tak jeho toxické účinky.

* Účinky jiných léčiv na valproát
- Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují koncentraci valproátu v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit v závislosti na výši krevních hladin přípravků.
- Naopak, kombinace s felbamátem může hladinu valproátu zvýšit. Dávkování valproátu je pak třeba monitorovat.
- Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má konvulzívní účinek, při kombinované léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.
- Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům (kyselina acetylsalicylová), může dojít ke zvýšení koncentrace volného valproátu v séru.
- Sérové hladiny valproátu mohou být také zvýšeny při současném podávání s cimetidinem nebo erytromycinem (jde o důsledek inhibice jaterního metabolismu).
- Valproát obvykle neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost perorálních kontraceptiv.
- Přísné sledování protrombinového času je nutné při současném podávání antikoagulancií závislých na vitaminu K.

- Je nutné dbát zvýšené opatrnosti při podávání hepatotoxických látek a látek tlumících CNS a vyhnout se požívání alkoholu.
- Při současném podávání inhibitorů agregace trombocytů vzniká riziko krvácení.
- Panipenem/meropenem: při souběžném podávání s panipenemem/meropenemem byl pozorován pokles plazmatické koncentrace valproátu a křeče. Pokud je nutno podávat tato antibiotika, je doporučeno pečlivě monitorovat plazmatickou koncentraci valproátu.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství:
Na základě zkušeností s podáváním matkám - epileptičkám lze rizika spojená s podáváním valproátu během těhotenství definovat následujícím způsobem:

Riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky obecně:
U potomků matek epileptiček užívající v těhotenství jakoukoli antiepileptickou léčbu, bylo prokázáno 2 až 3násobné zvýšení rizika vzniku malformací oproti riziku v normální populaci (přibližně 3%). Léčba kombinacemi antiepileptik může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie. Je tudíž důležité, aby byla praktikována monoterapie, kdykoli je to možné. Mezi nejčastější malformace patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice.

Riziko spojené s podáváním valproátu sodného:
U potomků matek epileptiček léčených valproátem byla hlášena vyšší incidence vrozených vad,včetně hypospadie, obličejových dysmorfií a rozštěpů rtů, v porovnání s ostatní antiepileptickou léčbou.

Abnormální výsledky těhotenství se zdají být spojeny s vyšší celkovou denní dávkou a velikostí jednotlivé dávky. Existuje důkaz , že vysoké plazmatické vrcholové hladiny a vysoké jednotlivé dávky jsou spojeny s defekty neurální trubice. Incidence defektů neurální trubice roste se vzrůstajícím dávkováním, zejména nad 1000 mg/den.

Incidence defektů neurální trubice spojená s užíváním valproátu je 1-2%.

Pokud žena plánuje těhotenství, je třeba znovu zhodnotit nutnost antiepileptické terapie; dále je třeba zvážit podávání folitů ( 5mg kyseliny listové/den).

Suplementace kyselinou listovou před otěhotněním může snížit incidenci defektů neurální trubice u potomků vysoce rizikových žen. Dále jsou vhodná příslušná prenatální vyšetření s ohledem na včasnou diagnostiku výše uvedených malformací.

V průběhu těhotenství by měl být valproát předepisován jako monoterapie, v co nejnižších účinných, rozdělených dávkách a pokud možno jako přípravky s prodlouženým uvolňováním.

Náhlé přerušení antiepileptické léčby může vést k znovuobjevení křečí, což může mít závažné následky jak pro matku, tak i pro plod. Z tohoto důvodu by nehledě na potenciální rizika neměla být antiepileptická léčba náhle přerušena.

Riziko pro novorozence:

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hemorhagického syndromu u novorozenců matek užívajících valproát sodný během těhotenství. Tento hemorhagický syndrom souvisí s hypofibrinémií; byla zaznamenána i afibrinémie, která může skončit fatálně.

U novorozenců je tedy třeba vyšetřit příslušné parametry: počet trombocytů, plazmatickou hladinu fibrinogenu, koagulační faktory a srážlivost.

Epidemiologické studie naznačují vztah mezi expozicí valproátu in utero a rizikem opožděného vývoje. Na rozvoji tohoto rizika se může podílet více faktorů, včetně epilepsie matky. Relativní podíl těchto faktorů nebo podíl antiepileptické léčby matky je však obtížné kvantifikovat.

Kojení :
Není důkaz pro tvrzení, že by matky užívající valproát sodný neměly kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Na počátku léčby, při vyšším dávkování a v kombinaci s jinými přípravky s účinkem na CNS mohou být změněny reakce natolik, že nezávisle na projevech základní nemoci může být omezena schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence jejich výskytu. Ta je definována takto:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100, <1/10)

Méně časté (>1/1,000, <1/100)

Vzácné (>1/10,000, <1/1,000)

Velmi vzácné (<1/10,000), včetně jednotlivých hlášení

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: trombocytopenie

Vzácné: anémie, leukopenie nebo pancytopenie. Snížená hladina fibrinogenu; většinou bez klinických příznaků a zejména při vysokých dávkách (valproát sodný má inhibiční účinek na druhou fázi agregace trombocytů).

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: Izolovaná a ne příliš výrazná hyperamonémie beze změn jaterních funkčních testů. Není důvodem k ukončení léčby. Byla zaznamenána i hyperamonémie provázená neurologickými symptomy, v těchto případech je nutno provést další vyšetření.

Vzácné: Reverzibilní Fanconiho syndrom, mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný.

Poruchy nervového systému

Časté: Třes rukou, parestézie, bolest hlavy. Při léčbě kombinací s jinými antiepileptiky byly pozorovány únava, somnolence, apatie a ataxie.

Méně časté: Hyperaktivita, podrážděnost. Při léčbě valproátem sodným byla popsána zmatenost a případy strnulosti nebo letargie, které se rozvinuly do dočasného kómatu (encefalopatie). Jednalo se o jednotlivé izolované případy nebo o případy souvisejícími s výskytem křečí během léčby. Příznaky ustoupily po vysazení léčby nebo po snížení dávky. Většina těchto případů byla hlášena u kombinované léčby (zejména s fenobarbitalem) nebo po náhlém zvýšení dávky.

Vzácné: Hyperamonémie spojená s neurologickými příznaky. V takových případech je třeba zvážit další vyšetření.

Velmi vzácné:Reverzibilní demence s reverzibilní mozkovou atrofií, reverzibilní parkinsonismus.

Oční poruchy

Vzácné: Nystagmus a diplopie

Ušní poruchy

Vzácné: Ztráta sluchu (reverzibilní a ireverzibilní, příčinná souvislost s podáváním valproátu však nebyla prokázána)

Gastrointestinální poruchy

Méně časté: Nauzea, bolesti v oblasti žaludku, křeče gastrointestinálního traktu nebo průjem - vyskytují se u některých pacientů na záčátku léčby, ale i bez přerušení léčby během několika dní obvykle vymizí.

Při intravenózním podávání valproátu se mohou několik minut po injekci objevit nauzea a závratě, vymizejí však spontánně během několika dalších minut.

Vzácné: pankreatitida (někdy s fatálním průběhem - viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Dysfunkce jater, někdy doprovázená hyperamonémií a somnolencí. Zejména u dětí, kde může být velmi těžká a případně smrtelná. Tyto případy se mohou objevit zvláště zpočátku léčby.

Poruchy kůže a podkoží

Časté: Vypadávání vlasů

Vzácné: Kožní reakce, jako je exantémová vyrážka

Velmi vzácné: Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Časté: Nepravidelná menstruace

Vzácné: Amenorea

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti nebo ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu

4.9 Předávkování
Mezi klinické příznaky předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií, hyporeflexií, miózou, zhoršenými respiračními funkcemi a metabolickou acidózou. Příznaky však mohou být velmi variabilní - u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly popsány i křeče. Byly hlášeny případy otoku mozku a nitrolební hypertenze. Léčba předávkování je symptomatická za hospitalizace: výplach žaludku a monitorování vitálních funkcí.
Ve velmi vážných případech lze přistoupit k dialýze nebo výměnné transfúzi. V jednom případě byl s úspěchem použit naloxon. Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masívním předávkováním byla popsána i úmrtí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika - deriváty mastných kyselin

ATC kód: - N03AG01

Jde o širokospektré antiepileptikum. Valproát má účinky především na nervový systém. Farmakologické studie prokázaly, že valproát má antikonvulzivní účinky v různých modelech experimentální epilepsie (generalizované a parciální záchvaty). U člověka má valproát rovněž prokázánu antiepileptickou aktivitu u různých typů epilepsie. Hlavní mechanismus účinku je pravděpodobně spojen s posílením gabaergního přenosu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Biologická dostupnost valproátu sodného po intravenózním podání se blíží 100%. Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu. Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě. Valproát prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které činí asi 1-10% celkové sérové koncentrace. Při intravenózním podání lze ustálené plazmatické koncentrace dosáhnout během několika minut a dále ji udržovat intravenózní infúzí. Valproát se ve vysoké míře váže na plazmatické bílkoviny, tato vazba závisí na dávce a je nasytitelná. Molekula valproátu je dialyzovatelná, ale vylučuje se pouze volná forma (která tvoří asi 10%).
Na rozdíl od ostatních antiepileptik, valproát nezvyšuje vlastní degradaci, stejně jako degradaci ostatních látek. např. např.estrogenů a progestagenů. Příčinou je skutečnost, že valproát neindukuje enzym P450.
Poločas látky se pohybuje kolem 8-20 hodin, u dětí je obvykle kratší.
Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci je valproát sodný vylučován hlavně močí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita valproátu sodného je u zvířat nízká, a tím nižší, o čím menší zvíře se jedná.
Akutní toxicita (vyskytující se při velmi vysokých dávkách) vyvolává symptomy jako ospalost, imobilitu a v případě, že léčba pokračuje po několik dní i koma a smrt (snížení činnosti CNS a destrukce jaterní tkáně).
Chronická toxicita končí ztrátou chuti, úbytkem na váze, útlumem krvetvorby (hematopoetické a lymfatické tkáně) a atrofií varlat v důsledku zániku zárodečných buněk.
Např. u potkanů se neobjevuje žádný toxický účinek při dávkách pod 230 mg/kg/den. Známky chronické toxicity lze nalézt u dávek 400 mg/kg/den a akutní intoxikace začíná při 1250 mg/kg/den.

Studie prováděné u myší, králíků a opic ukázaly teratogenní účinky na tkáně vycházející z neuronální lišty. např. encefalitis, rozštěp rtu, malformace žeber nebo obratlů.
Při dávkách pod 60 mg/kg/den nemá valproát teratogenní účinky. Statisticky významné anomálie se začínají objevovat při 200 mg/kg/den, zatímco evidentní teratogenní účinky lze pozorovat při dávkách kolem 600 mg/kg/den.

Zdá se, že valproát u potkanů při dávkách nižších než 350 mg/kg/den nezpůsobuje snížení fertility. V různých studiích prováděných s valproátem nebyl zjištěn žádný mutagenní (karcinogenní) potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný, voda na injekci

6.2 Inkompatibility
Léčivý přípravek může být mísen pouze s přípravky uvedenými v bodě 4.2.

Pokud jsou současně intravenózně podávány jiné léčivé přípravky, měl by být přípravek Convulex 100 mg/ml injekční roztok podáván odděleně.

6.3 Doba použitelnosti
4 roky
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 20-25° C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8ºC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení
Odlamovací (OPC) ampule z bezbarvého skla.

Velikost balení: 5 ampulí á 5 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gerot Pharmazeutika, Vídeň, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
21/412/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
4.7.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU
4.7.2007

<

Příbalový létak (Příbalové informace a informace pro použití - PIL)

Příbalová informace

CONVULEX 100 mg/ml injekční roztok

natrii valproas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informace dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

• Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

• Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:

Gerot Pharmazeutika GmbH, Vídeň, Rakousko

Složení:

Léčivá látka: jedna ampule (5 ml) obsahuje 500 mg natrii valproas, což odpovídá 433,9 mg acidum valproicum.

Pomocnými látkami jsou: dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný a voda na injekci.

Co je přípravek Convulex 100 mg/ml injekční roztok a k čemu se používá

Přípravek Convulex 100 mg/ml, patří do skupiny léčiv nazývaných antiepileptika. Tato léčiva potlačují záchvaty křečí u epilepsie.
Convulex v injekční formě je určen pro ty pacienty, kteří dočasně nemohou být léčeni ústně podávaným přípravkem.
Přípravek se užívá k léčbě generalizované epilepsie (kdy je záchvatem postižen celý mozek), parciální epilepsie (kdy je postižena jen určitá část mozku) a k léčbě specifických syndromů (Westův a Lennox-Gastautův).

Dávkování a způsob podání
Dávkování přípravku Convulex 100 mg/ml injekční roztok vždy stavnoví lékař. Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné hmotnosti a s ohledemna individuální citlivost na valproát.
Dávkování se dále upravuje podle klinické odpovědi pacienta a kontrolují se hladiny valproátu v plazmě (za účinné pro přiměřenou kontrolu záchvatů se považuje obvykle rozmezí 40-100 mg/l valproátu).

Podávání
Pacienti, kteří již byli léčeni ústně podávaným valproátem, a pro které byla stanovena vhodná velikost léčebné dávky, mohou být dále léčeni stejnou dávkou rozloženou do jedné déletrvající či opakované infúze. Např. kontinuální infúze o rychlosti 1 mg/kg/hod by měla být podána pacientu stabilizovanému na 25 mg/kg/den.

Ostatním pacientům se může zpočátku podat 15 mg/kg formou pomalé (déle než 3 min podávané) nitrožilní injekce s následnou infúzí, obvykle 1-2 mg/kg/hod, vždy s přihlédnutím ke klinické odpovědi. Dále je třeba co nejdříve přejít na léčbu perorální formou přípravku.

U malých dětí je valproát málokdy lékem první voby. Injekční Convulex může být použit pouze po přísném zvážení výhod a rizika a použit jako tzv. monoterapie (to znamená jako jediný lék pro léčbu epilepise a nikoliv v kombinaci s dalšími antiepileptiky).

Léčivý přípravek může být mísen s těmito přípravky:

isotonický roztok chloridu sodného,

5% roztok glukózy,

složený roztok chloridu sodného.

Pokud jsou současně intravenózně podávány jiné léčivé přípravky, měly by být podávány odděleně.

Neužívejte přípravek Convulex 100 mg/ml injekční roztok v těchto případech:
- přecitlivělost na léčivou látku valproát sodný nebo na jakoukliv pomocnou látku přípravku
- akutní zánět jater
- chronický zánět jater
- těžká porucha jater, zvláště v souvislosti s užíváním léků - u pacienta nebo u kohokoliv v rodině
- onemocnění způsobené poruchou červeného krevního barviva (porfyrie).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

- Poruchy jaterních funkcí a zánět slinivky břišní

Pokud se přípravek Convulex 100 mg/ml injekční roztok podává kojencům a dětem do tří let s těžkou formou epilepsie (zejména v případě anomálií mozku, mentální retardace, některých genetických a/nebo známých metabolických poruch); zpočátku léčby existuje zvýšené riziko jaterních intoxikací, zejména u malých dětí. Riziko jaterních intoxikací je vyšší zejména při léčbě v kombinaci s jinými antiepileptiky.

Jestliže se během léčby objeví potíže, jako je tělesná nebo duševní slabost, ztráta chuti k jídlu (anorexie), apatie, ospalost, opakované zvracení, bolest břicha, recidivy nebo zhoršení záchvatů/křečí a/nebo prodloužení doby krvácení, je nutné ihned tyto příznaky hlásit ošetřujícímu lékaři. Příčinou může být zánět jater nebo pankreatu nebo zvýšené množství amoniaku v krvi.

V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.


- Stejně jako u většiny ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu jaterních enzymů. Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez klinických příznaků.
- U pacientů se vzestupem jaterních enzymů je třeba provádět pečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření a případně přistoupit k úpravě dávky.
- U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho podávání zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater nebo pankreatitidy.
- Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko hepatotoxicity.
- Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést krevní vyšetření (krevní obraz včetně počtu krevních destiček, krvácivost, testy na srážlivost kreve). Tato vyšetření je vhodné provést i před chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení či zvýšené tvorby modřin.
- U pacientů s poruchou funkce ledvin může být nutné snížit dávky přírpavku, protože dochází k vzestupu hladin volné kyseliny valproové.
- Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné riziko při podávání přípravku pacientům s lupus erythematodes.
- Vzhledem k výjimečně zaznamenaným případům pankreatitidy by pacienti s akutními bolestmi břicha měli být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy by léčba valproáty měla být ihned přerušena.
- Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetření vzhledem k riziku vzniku hyperamonémie.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Convulex 100 mg/ml a další léčivé přípravky mohou vzájemně ovlivňovat své účinky včetně účinků nežádoucích. Kromě jiných léčivých přípravků se to týká těchto přípravků:

• antipsychotická léčiva, MAO inhibitory, antidepresiva a benzodiazepiny (léčiva používaná u psychiatrických onemocnění) - Convulex 100 mg/ml injekční roztok může zvýšit účinek těchto léčivých přípravků. Může být zapotřebí upravit dávkování.

• fenobarbital (léčivo proti epilepsii); koncentrace fenobarbitalu v krvi se může zvýšit a může se projevit ospalost - zvláště u dětí. Může být zapotřebí upravit dávkování.

• primidon (léčivo proti epilepsii); koncentrace primidonu se může zvýšit, což může zvýšit výskyt nežádoucích účinků - především sedace (útlumu). Tento účinek vymizí při dlouhodobém užívání.

• karbamazepin (léčivo proti epilepsii a psychiatrickým onemocněním); toxické účinky karbamazepinu mohou být při současném podávání přípravku Convulex 100 mg/ml injekční roztok zvýšeny. Může být zapotřebí upravit dávkování.

• lamotrigin (léčivo proti epilepsii); Může být zapotřebí upravit dávkování.

• zidovudin (léčivo proti infekci HIV); kyselina valproová může zvýšit plazmatické koncentrace zidovudinu a zhoršovat tak jeho toxické účinky. Může být nutno snížit dávky zidovudinu.

• jiná léčiva proti záchvatům (antiepileptika, jako je fenytoin, fenobarbital a karba­mazepin); koncentrace kyseliny valproové v krvi může být snížena. Může být zapotřebí upravit dávkování.

• felbamát (léčivo proti epilepsii); koncentrace kyseliny valproové a felbamátu v krvi může být zvýšena. Může být zapotřebí upravit dávkování přípravku Convulex 100 mg/ml injekční roztok a felbamátu.

• meflochin (přípravek pro léčbu a prevenci malárie); při současném užívání přípravku Convulex 100 mg/ml injekční roztok se mohou vyskytnout epileptické záchvaty.

• léčivé přípravky inhibující některé jaterní enzymy (jako je cimetidin nebo erythromycin); koncentrace kyseliny valproové v krvi může být zvýšena.

• panipenem, meropenem (antibiotika; léčiva proti zánětlivým onemocněním); koncentrace kyseliny valproové v krvi může být snížena. Může být zapotřebí upravit dávkování přípravku.

• acetylsalicylová kyselina (léčivo proti srážení krve a proti bolesti); kyselina valproová může zvýšit účinek tohoto léčiva. Současné užívání těchto léků u dětí mladších než 3 roky se nedoporučuje z důvodu nebezpečí jaterní intoxikace.

• valproát obvykle neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost peroálních kontraceptiv.

• při současném podávání antikoagulancií závislých na vitaminu K je nutné pečlivé sledování protrombinového času.

• Valproát zvyšuje koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, navíc zvyšuje i hladinu volného fenytoinu s možnými příznaky předávkování. Doporučuje se tedy klinické sledování a případné stanovování volné formy fenytoinu v séru.

• Alkohol; Valproát může zvyšovat účinky alkoholu.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení
Ženy, u nichž je pravděpodobnost otěhotnění se musí před zahájením léčby přípravkem Convulex 100 mg/ml injekční roztok poradit se specialistou. Existují důkazy, že účinná látka může mít škodlivé účinky na plod, zejména v prvním trimestru těhotenství. Stejně jako u většiny jiných léků proti epilepsii, i u tohoto léčivého přípravku se v pokusech na zvířatech prokázaly škodlivé účinky. U těhotných žen, které užívají léčivé přípravky proti epilepsii, existuje vyšší riziko vrozených anomálií u dětí. Po podávání valproátu sodného těhotným ženám může dojít k narození dítěte s rozštěpem páteře nebo s anomáliemi postihujícími obličej. U žen, které trpí epilepsií a chtějí otěhotnět, je třeba pečlivě vyhodnotit riziko pokračování v léčbě nebo přerušení léčby. Pokud si přejete otěhotnět, je nutno předem se poradit s ošetřujícím lékařem.

Některé malformace, jako je spina bifida (rozštěp páteře) lze zjistit v prvních měsících těhotenství pomocí amniocentézy.

U novorozenců matek užívajících valproát sodný během těhotenství byly zaznamenány velmi vzácné případy poruchy srážení krve. U novorozenců je proto třeba vyšetřit srážlivost krve (na základě odběru malého množství krve).

Valproát sodný se vylučuje v nízkých koncentracích do mateřského mléka. Pokud si přejete kojit, je třeba pečlivě vyhodnotit riziko a možné přínosy kojení. Můžete kojit za předpokladu, že budete kontrolovat, zda se u kojence nevyskytují nežádoucí účinky (jako je ospalost, obtížné sání mléka, zvracení, drobná krvácení do kůže).

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Na počátku léčby, při vyšším dávkování a v kombinaci s jinými přípravky s účinkem na CNS mohou být změněny reakce natolik, že nezávisle na projevech základní nemoci může být omezena schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

Nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Convulex 100 mg/ml injekční roztok nežádoucí účinky, které se však nemusí projevit u každého pacienta.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence jejich výskytu. Ta je definována takto:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100, <1/10)

Méně časté (>1/1,000, <1/100)

Vzácné (>1/10,000, <1/1,000)

Velmi vzácné (<1/10,000), včetně jednotlivých hlášení

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: snížení počtu krevních destiček doprovázené tvorbou modřin a tendencí ke krvácení

Vzácné: snížení počtu červených krvinek, snižení počtu bílých krvinek nebo snížení počtu všech krevních buněk. Snížená hladina fibrinogenu (bílkovina krevní plazmy důležitá pro srážení krve) většinou bez klinických příznaků a zejména při vysokých dávkách.

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: Izolované a ne příliš výrazné zvýšení amoniaku v krvi beze změn jaterních funkčních testů.

Vzácné: Fanconiho syndrom

Poruchy nervového systému

Časté: Třes rukou, parestézie (brnění, mravenční), bolest hlavy, únava, ospalost, netečnost, porucha hybnosti a koordinace (ataxie).

Méně časté: Hyperaktivita, podrážděnost, příhody spojené s výskytem křečí, zmatenost, zhoršené vědomí (stupor) nebo nadměrná ospalost (letargie), vedoucí k dočasnému kómatu (encefalopatie)

Vzácné: zvýšení amoniaku v krvi s neurologickými projevy

Velmi vzácné: dočasné zhoršení mentálních funkcí související s dočasným svraštěním mozku, dočasná Parkinsonova nemoc

Oční poruchy

Vzácné: Nekontrolovatelné rychlé pohyby očí (nystagmus), dvojité vidění

Ušní poruchy

Vzácné: Ztráta sluchu (trvalá nebo dočasná)

Gastrointestinální poruchy

Méně časté: nevolnost, bolesti v oblasti žaludku, křeče v břiše, průjem - vyskytují se u některých pacientů na záčátku léčby, ale i bez přerušení léčby během několika dní obvykle vymizí.

Vzácné: zánět slinivky břišní (pankreatitida)

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: během prvních šesti měsíců léčby se může objevit dysfunkce jater, někdy doprovázená zvýšeným množstvím amoniaku v krvi (zápach amoniaku lze identifikovat v moči) a ospalost. Zejména u dětí může být dysfunkce jater velmi těžká a případně smrtelná.

Poruchy kůže a podkoží

Časté: Vypadávání vlasů

Vzácné: Kožní reakce, jako je vyrážka

Velmi vzácné: kožní vyrážka s nepravidelnými skvrnami (erythema multiforme); těžké, akutní reakce doprovázené horečkou a puchýři na kůži /odlupování kůže (toxická epidermální nekrolýza); těžká reakce přecitlivělosti s (vysokou) horečkou, červené skvrny na kůži, bolest kloubů a/nebo zánět očí (Stevens-Johnsonův syndrom)

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Časté: Nepravidelná menstruace

Vzácné: Nepřítomnost menstruace

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti nebo ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu

Předávkování
Při předávkování je nutné okamžitě vyhledat lékaře.

Mezi klinické příznaky předávkování obvykle patří kóma se svalovou ochablostí, snížením reflexů, zúžením zornic a zhoršenými dechovými funkcemi a metabolickou acidózou. Příznaky však mohou být velmi variabilní - u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly popsány i křeče. Byly hlášeny případy otoku mozku a zvýšeného nitrolebního tlaku. Léčba předávkování je symptomatická za hospitalizace: výplach žaludku a monitorování vitálních funkcí.
Ve velmi vážných případech lze přistoupit k dialýze nebo výměnné transfúzi. V jednom případě byl s úspěchem použit naloxon. Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masívním předávkováním byla popsána i úmrtí.

Uchovávání přípravku Convulex 100 mg/ml injekční roztok

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Použitelnost
4 roky.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 20-25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Léčivý přípravek lze mísit pouze s roztoky uvedenými v bodu Dávkování a způsob podání.

Pokud jsou současně intravenózně podávány jiné léčivé přípravky, měly by být podávány odděleně.

Druh obalu a velikost balení
Odlamovací ampule z bezbarvého skla.

Velikost balení: 5 ampulí á 5 ml.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 4.7.2007