CLOZAPIN DESITIN 25 MG

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku CLOZAPIN DESITIN 25 MG (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clozapin Desitin 25 mg

Clozapin Desitin 100 mg

tablety

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje clozapinum 25 mg nebo 100 mg.

Pomocné látky: monohydrát laktosy, aj.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Popis přípravku:

Clozapin Desitin 25 mg: žluté, kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na obou stranách, označené CPN 25 na jedné straně.

Clozapin Desitin 100 mg: žluté, kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na obou stranách, označené CPN 100 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Schizofrenie u pacientů, kteří nedostatečně reagují nebo netolerují léčbu tzv. klasickými neuroleptiky.

Non-respondenti jsou pacienti, kteří nedostatečně reagují na léčbu, tj. u kterých nedošlo k dostatečnému klinickému zlepšení přes léčbu alespoň dvěmi tzv. klasickými neuroleptiky použitými v dostatečných dávkách, po dostatečně dlouhou dobu.

Netolerující pacienti jsou ti, u kterých nelze dosáhnout adekvátního prospěchu léčby klasickými neuroleptiky, protože se objevují závažné nebo neléčitelné neurologické nežádoucí účinky (extrapyramidový syndrom, tardivní dyskineze).

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování je přísně individuální. U každého pacienta má být užita nejnižší účinná dávka.

Úprava dávkování je nutná u pacientů užívajících léky, které mohou ovlivňovat jako jsou benzodiazepiny nebo selektivní inhibitory serotoninového re-uptaku. Pro perorální podání jsou doporučovány následující dávky:

Zahájení léčby: 12,5 mg (půl 25mg tablety) jednou nebo 2krát denně první den léčby, druhý den jednou nebo 2krát jednu 25mg tabletu. Pokud je dobře snášen, mohou být denní dávky pomalu zvyšovány o 25 až 50 mg denně tak, aby se dosáhlo denní dávky do 300 mg v průběhu 2-3 týdnů. Poté vyžaduje-li to stav pacienta, lze denní dávku zvyšovat o 50-100 mg ve čtyřdenních, ale spíše týdenních intervalech.

U starších osob (nad 65 let věku) je třeba začít s dávkou 12,5 mg jednou denně a následné zvyšování dávky omezit na 25 mg/den.

Terapeutické dávky: u většiny pacientů lze antipsychotický účinek očekávat při dávkách 300-450 mg/den rozdělených do několika dávek. Pro některé pacienty bude dostačující i nižší dávka, jiní však vyžadují dávky až do 600 mg/den. Celková denní dávka může být rozdělena během dne nerovnoměrně a to tak, že největší dávku podáme před spaním.

Maximální dávky: k zajištění plného terapeutického účinku je jen u minima pacientů potřeba podat větší dávky, v těchto případech je přípustné zvýšení maximálně do 900 mg/den. Je třeba si uvědomit, že se při dávkách nad 450 mg/den mohou častěji objevit nežádoucí účinky (zvláště epileptické záchvaty).

Udržovací dávky: po dosažení maximálního terapeutického účinku může být mnoho pacientů udržováno na nižších dávkách. Doporučuje se tedy dávky postupně opatrně snižovat. Léčba by měla trvat alespoň 6 měsíců. Užívá-li pacient denní dávku do 200 mg/den, je vhodné mu ji podat celou před spaním.

Ukončení léčby: v případě plánovaného ukončení léčby přípravkem Clozapin Desitin se doporučuje postupně snižovat dávku po dobu 1-2 týdnů. Pokud je nutné léčbu ukončit náhle (např. v případě leukopenie), musí být pacient pečlivě sledován pro možný návrat psychotických příznaků a symptomů vzniklých v souvislosti s cholinergním rebound fenomenem, jako jsou pocení, bolesti hlavy, nauzea, zvracení a průjem.

Znovuzahájení léčby: u pacientů, kteří přerušili léčbu přípravkem Clozapin Desitin na více než 2 dny, je třeba zahájit léčbu první den opět 12,5 mg 1krát až 2krát denně. Je-li dobře snášen, lze dávky zvyšovat rychleji než v případě iniciální léčby. Nicméně u některých pacientů, u kterých došlo k zástavě dechu či srdeční akce při iniciální dávce, ale poté úspěšně překonali tyto obtíže a byli léčeni terapeutickými dávkami, musíme dávku, i při opakovaném zahájení léčby, zvyšovat nesmírně opatrně.

Přechod z tzv. klasických neuroleptik na

Kombinace s tzv. klasickými neuroleptiky se obecně nedoporučuje. U pacienta léčeného perorálně tzv. klasickými neuroleptiky, se doporučuje nejdříve současnou léčbu vysadit postupným snižováním dávky po dobu asi jednoho týdne. Mezi zahájením léčby přípravkem a ukončením předchozí léčby by měl být interval nejméně 24 hodin, poté je možné zahájit léčbu, jak bylo popsáno výše.

Clozapin Desitin tablety jsou určeny pro perorální podání, vždy zapít dostatečným množstvím vody.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Pacienti, u kterých není možná pravidelná kontrola krevního obrazu.

Toxická nebo idiosynkratická granulocytopenie/agranulocytóza v anamnéze (s výjimkou granulocytopenie/ agranulocytózy vyvolané předchozí terapií).

Snížená funkce kostní dřeně.

Nedostatečně stabilizovaná epilepsie.

Alkoholové a jiné toxické psychózy, intoxikace léky, komatózní stav.

Oběhové selhání, útlum CNS jakékoliv etiologie.

Závažné onemocnění ledvin a choroby srdce (např. myokarditida).

Aktivní závažné onemocnění jater doprovázené nauzeou, anorexií nebo žloutenkou, progresivní jaterní onemocnění, jaterní selhání.

Laktace.

Paralytický ileus.

Současné podávání léků vyvolávajících útlum kostní dřeně.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Clozapin Desitin může vyvolávat agranulocytózu. Jeho užití by mělo být omezeno pouze na pacienty trpící schizofrenií,

• kteří nesnášejí nebo jsou rezistentní ke klasické neuroleptické léčbě,

• kteří mají normální počáteční počet leukocytů (≥ 3500/mm³ a normální diferenciální krevní obraz),

• u kterých může být po dobu první 18 týdnů léčby každý týden pravidelně stanovován počet leukocytů, dále alespoň jednou měsíčně a za měsíc po skončení léčby.

Lékař, který předepisuje lék, plně odpovídá za dodržení výše uvedených bezpečnostních opatření. Při každé návštěvě, kdy si pacient přijde pro lék, mu lékař musí připomenout, že při každém příznaku infekčního onemocnění musí neprodleně vyhledat lékaře. Zvláštní pozornost musí být věnována chřipce a podobným příznakům, jako jsou teplota, bolest v krku nebo jiné projevy infekčního onemocnění, protože mohou indikovat výskyt neutropenie.

Vzhledem k tomu, že může vyvolat agranulocytózu, jsou povinná následující opatření:

Léky o kterých je známo, že tlumí funkci kostní dřeně, nesmí být podávány společně s přípravkem Clozapin Desitin. Dále nesmí být současně podávány dlouhodobě působící depotní antipsychotika, která mohou mít myelosupresivní účinek, a která není možné v případě nutnosti, např. při výskytu granulocytopenie, rychle odstranit z organizmu.

Pacienti s poruchou funkce kostní dřeně v anamnéze by měli být léčeni přípravkem Clozapin Desitin pouze v případě, že přínos léčby převáží její riziko. U těchto pacientů je před zahájením léčby přípravkem Clozapin Desitin nutné pečlivé posouzení stavu hematologem.

Léčba pacientů s nízkým počtem bílých krvinek z důvodu benigní etnické neutropenie, musí být pečlivě zvážena a nesmí být zahájena dříve, než k ní dá souhlas hematolog.

Počet bílých krvinek a monitorování absolutního počtu neutrofilů.

V průběhu 10 dní před zahájením léčby přípravkem Clozapin Desitin se provede vyšetření počtu bílých krvinek včetně diferenciálního krevního obrazu, aby se vyloučilo, že lék dostanou pacienti s patologickým bílým krevním obrazem (tj. počet bílých krvinek ≥ 3500/mm³ a absolutní počet neutrofilů ≥ 2000/mm³). Po zahájení léčby přípravkem Clozapin Desitin kontrolujeme pravidelně bílý krevní obraz, a pokud je to možné, i absolutní počet neutrofilů po dobu prvních 18 týdnů léčby 1krát týdně, a poté 1krát měsíčně po celou dobu léčby. Po skončení léčby kontrolujeme krevní obraz ještě po dobu jednoho měsíce. Při každém kontaktu lékaře s pacientem je třeba pacienta upozornit, aby při výskytu jakékoliv infekce, teplot, bolesti v krku nebo výskytu chřipce podobných příznaků, neprodleně navštívil svého ošetřujícího lékaře. Při výskytu jakýchkoliv symptomů nebo příznaků infekce musí být pacientovi proveden diferenciální krevní obraz.

Snížení počtu bílých krvinek nebo absolutního počtu neutrofilů

Pokud v průběhu prvních 18 týdnů poklesne počet leukocytů pod 3500/mm³ nebo absolutní počet neutrofilních granulocytů je mezi 2000-1500/mm³, musí být hladiny leukocytů a granulocytů kontrolovány alespoň 2krát týdně. Pokud po 18 týdnech léčby poklesne počet leukocytů na 3000/mm³- 2000/mm³ nebo počet neutrofilních granulocytů pod 1500 - 1000/mm³, musí být kontrola krevního obrazu prováděna alespoň dvakrát týdně.

Jestliže během léčby přípravkem Clozapin Desitin výrazně poklesne počet bílých krvinek pod výchozí hodnoty, je nutné opakovaně stanovit jejich počet a diferenciální krevní obraz. Významný pokles je definován jako jednorázový pokles pod 3000/mm³ nebo postupný pokles pod 3000/mm³ během tří týdnů.

Okamžité přerušení léčby je povinné, pokud v průběhu prvních 18 měsíců léčby dojde k poklesu počtu bílých krvinek pod 3000/mm³, nebo pokud po uplynutí 18 týdnů léčby klesne počet bílých krvinek pod hodnotu 2500/mm³ nebo absolutní počet neutrofilů pod 1000/mm³. Bílý krevní obraz by měl být v těchto případech prováděn denně a pacient by měl být pečlivě sledován pro možnost výskytu jakékoliv infekce nebo chřipce podobných příznaků. Pacientům musí být i po vysazení přípravku Clozapin Desitin nadále sledován krevní obraz, a to až do doby, než se vrátí k normálním hodnotám.

Pokud po vysazení přípravku Clozapin Desitin i nadále klesají hodnoty počtu bílých krvinek pod 2500/mm³ nebo absolutního počtu neutrofilů pod 1000/mm³, musí být pacienti v péči odborného hematologa. Pokud je to možné, je nutné pacienta předat na jednotku intenzivní hematologické péče, kde je mu zajištěna preventivní izolace a možnost aplikace GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) nebo G-CSF (granulocyte colony stimulating factor). Doporučuje se terapii colony stimulating faktorem přerušit v okamžiku, kdy se počet neutrofilů vrátí k hodnotám vyšším než 1000/mm³.

Pacienti, u kterých byla léčba přípravkem Clozapin Desitin z důvodu poklesu počtu bílých krvinek ukončena, nesmí být znovu léčeni přípravkem Clozapin Desitin.

Pro potvrzení hematologických hodnot se doporučuje opakovat hematologické vyšetření druhý den, avšak léčba přípravkem Clozapin Desitin by měla být přerušena hned po prvním nálezu.

Přerušení léčby z jiných než hematologických důvodů

U pacientů léčených přípravkem Clozapin Desitin po dobu 18 týdnů, u kterých byla léčba přerušena po dobu více než 3 dny a méně než 4 týdny, by měl být krevní obraz kontrolován (počet leukocytů a absolutní počet neutrofilů) jednou za 6 týdnů. Pokud se nevyskytly hematologické abnormality, nemusí monitorovací interval přesáhnout dobu 4 týdnů.

Pokud byla léčba přípravkem Clozapin Desitin přerušena na 4 týdny nebo déle je nutné pacienta monitorovat po dobu následujících 18 týdnů.

Další opatření:

V případě výskytu eosinofilie, počet eosinofilů je vyšší než 3000/mm³, se doporučuje přípravek Clozapin Desitin vynechat a léčbu znovu zahájit, pokud jejich počet klesne pod hodnotu 1000/mm³.

Pokud hodnota krevních destiček klesne pod 50 000/mm³ (trombocytopenie), doporučuje se léčbu přípravkem Clozapin Desitin přerušit.

Ortostatická hypotenze provázená případně synkopou nebo bez ní, se může objevit především na začátku léčby přípravkem Clozapin Desitin.. Velmi zřídka (1 na 3000 léčených) se kolaps může dále prohloubit a může dojít k zástavě dechu a srdce. Tyto nežádoucí účinky se objevují zejména na začátku léčby jako následek příliš rychlého zvyšování iniciálních dávek. Extrémně vzácně se mohou objevit i po první dávce, a proto musí být pacienti zahajující léčbu přípravkem Clozapin Desitin přísně sledováni. Přetrvávající klidová tachykardie doprovázená arytmiemi, zkrácením dechu nebo příznaky a symptomy srdečního selhání se mohou vzácně objevit během prvního měsíce léčby a zcela výjimečně po této době. Výskyt těchto příznaků vyžaduje nezbytné vyšetření pro vyloučení myokarditidy, zvláště během období titrace dávky. Pokud se diagnóza myokarditidy potvrdí, je nutné přípravek Clozapin Desitin vysadit.

Při pozdější léčbě se mohou velmi výjimečně objevit podobné příznaky, které mohou souviset s kardiomyopatií. Musí být provedeno další vyšetření a jestliže se diagnóza potvrdí, musí být léčba ukončena, pokud není jasně prokázáno, že přínos léčby výrazně převáží riziko pro pacienta.

Má-li pacient v anamnéze epileptické záchvaty, srdeční, ledvinové nebo jaterní onemocnění (pozor: závažné onemocnění jater, ledvin, srdce je kontraindikací k léčbě) iniciální dávka je 12,5 mg první den léčby a zvyšování dávky musí být pomalejší a po menších dávkách.

Při onemocnění jater se musí pravidelně kontrolovat jaterní testy. U pacientů, u kterých se během léčby objeví nauzea, zvracení nebo anorexie, příznaky poruchy funkce jater, musí být okamžitě provedeny jaterní testy. Pokud je zvýšení hodnot jaterních testů klinicky relevantní, nebo se vyskytne žloutenka, léčba přípravkem Clozapin Desitin musí být přerušena. Její znovu obnovení je možné pouze v případech, kdy se hodnoty jaterních testů vrátí k normálním hodnotám, a potom musí být během léčby jaterní testy pečlivě sledovány.

Přípravek Clozapin Desitin má anticholinergní aktivitu, která může vyvolávat nežádoucí účinky, a proto je u pacientů s hypertrofií prostaty a glaukomem s úzkým úhlem nebytná zvýšená opatrnost. Anticholinergní aktivitě přípravku Clozapin Desitin se také přisuzuje zhoršená střevní peristaltika, která se pohybuje v rozmezí od zácpy, střevní obstrukce, neprůchodnosti střevní až po paralytický ileus. Ve vzácných případech může být tato situace fatální.

Pacienti, především během prvních 3 týdnů léčby, mohou mít přechodně zvýšenou teplotu do 38 °C. Teplota je benigního charakteru. Občas může být spojena se snížením nebo zvýšením počtu leukocytů. Pacient se zvýšenou teplotou musí být pečlivě sledován, aby se vyloučila infekce nebo agranulocytóza. Při výskytu vysoké teploty je nutné myslet na možnost výskytu maligního neuroleptického syndromu (MNS).

Ojediněle byla při léčbě přípravkem Clozapin Desitin popsána hyperglykémie u pacientů bez předchozí anamnézy hyperglykémie, která měla za následek ketoacidózu/hyperosmolární kóma. Ačkoliv příčinný vztah nebyl definitivně stanoven, vrátila se hodnota glykémie po vysazení přípravku Clozapin Desitin k normálním hodnotám a po znovu nasazení přípravku Clozapin Desitin se hyperglykémie opět v několika případech objevila znovu. Účinek přípravku Clozapin Desitin na metabolizmus glukózy u pacientů s diabetem mellitus nebyl studován. Na možnost zhoršení glukózové tolerance je nutné myslet u pacientů, u kterých se při léčbě přípravkem Clozapin Desitin objevily příznaky hyperglykémie, jako je např. polydipsie, polyurie, polyfagie nebo slabost. U pacientů s nutností léčby hyperglykémie je nutné uvažovat o vynechání přípravku Clozapin Desitin.

Vzhledem k tomu, že přípravek Clozapin Desitin může mít sedativní účinek nebo působit i přírůstek tělesné hmotnosti, je u těchto pacientů nutné předcházet zvýšení rizika tromboembolie tím, že pacienti nebudou imobilizováni.

Užití u dětí

Bezpečnost a účinnost nebyla u dětí do 16 let stanovena.

Užití u starších lidí

U starších osob je třeba začít s dávkou 12,5 mg jednou denně a následné zvyšování dávky omezit na 25 mg/den. Klinické hodnocení přípravku Clozapin Desitin nezahrnovalo dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné stanovit, zda se jejich léčebná odpověď liší od mladších jedinců.

U ortostatické hypotenze, která se může při léčbě přípravkem Clozapin Desitin vyskytnout, byla jen v ojedinělých případech popisována tachykardie. Starší pacienti, především ti, kteří trpí poruchou srdeční činnosti, mohou být citlivější k těmto účinkům přípravku Clozapin Desitin.

Starší pacienti mohou být také citlivější k anticholinergnímu působení přípravku, a to k výskytu retence moče a zácpy.

Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Léky, které mohou způsobit útlum kostní dřeně, se nesmí používat současně s přípravkem Clozapin Desitin.

Přípravek Clozapin Desitin zesiluje centrální účinky alkoholu, inhibitorů MAO a léků, které tlumí CNS, např. narkotika, antihistaminika, benzodiazepiny.

Zvláštní opatrnosti při zahajování léčby přípravkem Clozapin Desitin je třeba u pacientů, kteří užívají nebo dříve užívali benzodiazepiny nebo jiné psychotropní léky, protože u těchto pacientů je zvýšené riziko cirkulačního kolapsu, který velmi vzácně může vést k zástavě dechu a srdce.

Pro možnost synergického účinku se doporučuje věnovat pozornost současnému podání léků s anticholinergními, hypotenzními a dech tlumícími účinky.

Současné užívání lithia nebo jiných CNS povzbuzujících látek může mít za následek vznik maligního neuroleptického syndromu. Vzhledem ke svým anti-alfa-adrenergním vlastnostem, přípravek Clozapin Desitin může snižovat účinek norepinefrinu na krevní tlak nebo jiné převážně antiadrenergní látky a měnit presorický účinek epinefrinu.

Při současném podávání přípravku Clozapin Desitin s valproovou kyselinou byly popsány vzácné, ale závažné případy křečí, včetně výskytu křečí u neepileptických pacientů a ojediněle až delirium. Účinky jsou pravděpodobně vyvolány farmakodynamickými interakcemi, jejichž mechanizmus nebyl zatím stanoven.

Farmakokinetické interakce

Metabolizmus klozapinu probíhá přes cytochrom P450, především 1A2 a 3A4. Riziko metabolických interakcí vyvolaných působením na jednotlivé isoformy je proto minimalizováno. Nicméně, zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů dostávajících současně léky, které inhibují nebo indukují tyto enzymy.

Po podání tricyklických antidepresiv, fenothiazinů a anti-arytmika typu I_C, které se váží na cytochrom P450 2D6 nebyly až dosud popsány klinicky relevantní interakce.

Současné podávání látek se známým indukčním účinkem na enzymy cytochromu P450 mohou snižovat hladinu klozapinu v plazmě.

• Mezi léky indukující aktivitu enzymu 3A4 s popsanou interakcí s klozapinem patří např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin,

• Enzym 1A2 je indukován např. omeprazolem a nikotinem. V případech kdy pacient přestane náhle kouřit, tj. abusu nikotinu, může být koncentrace klozapinu v plazmě zvýšena a může se objevit vyšší počet nežádoucích účinků. Interakce s omeprazolem nebyla až dosud popsána.

Současné podávání látek se známým inhibičním účinkem enzymů cytochromu P450 může být příčinou zvýšení hladiny klozapinu v plazmě.

• Léky se známou inhibiční aktivitou enzymů podílejících se na metabolizmu klozapinu s popsanými interakcemi jsou např. cimetidin, erytromycin a fluvoxamin.

• Inhibitory CYP3A jako jsou inhibitory proteázy a azolová antimykotika mohou zvyšovat hladinu klozapinu v plazmě, ale interakce s přípravkem Clozapin Desitin nebyla až dosud popsána.

• Zvýšení plazmatické koncentrace klozapinu bylo popsáno po kofeinu a pokleslo téměř na 50 % po 5 dnech bez příjmu kofeinu.

• Zvýšená koncentrace klozapinu v plazmě byla také popsána u pacientů dostávajících kombinaci přípravku Clozapin Desitin s inhibitory selektivního re-uptaku serotoninu (SSRIs) jako jsou paroxetin, sertralin nebo fluoxetin.

4.6. Těhotenství a kojení

Reprodukční studie neprokázaly žádné ohrožení těhotenství nebo plodu klozapinem. Nicméně použití u těhotných žen nebylo zcela dokumentováno, proto jeho užití v těhotenství musí být pečlivě zváženo, zda možná rizika nepřeváží přínos léčby.

Provedené studie na zvířatech prokázaly, že se přípravek Clozapin Desitin vylučuje do mateřského mléka, proto ženy, které kojí, nesmí užívat přípravek Clozapin Desitin.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Protože přípravek Clozapin Desitin způsobuje útlum a snižuje práh epileptických záchvatů, nesmí pacient řídit motorová vozidla a stroje, a to zejména na začátku léčby.

4.8. Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Rozvoj granulocytopenie a agranulocytózy je hlavním rizikem léčby přípravkem Clozapin Desitin. Granulocytopenie i agranulocytóza jsou po přerušení léčby většinou reverzibilní, agranulocytóza může být příčinou sepse a může mít dokonce za následek úmrtí pacienta. Většina případů (85 %) se objeví v průběhu prvních 18 týdnů léčby. K zabránění rozvoje život ohrožující agranulocytózy je nezbytné okamžité přerušení léčby a sledovat počet leukocytů (jak je popsáno v bodu 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití).

Zvláště na začátku léčby se může objevit nevysvětlitelná leukocytóza nebo eosinofilie. Velmi zřídka přípravek Clozapin Desitin vyvolá trombocytopenii.

Poruchy nervového systému reklama