CAMPTO

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku CAMPTO (SPC)

Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku

CAMPTO

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. kvalitativní A kvantitativní Složení

Koncetrát obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg/ml (ekvivalent 17,33 mg/ml irinotekanu). Lahvičky CAMPTO obsahují irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg, 100 mg nebo 300 mg.

Pomocné látky: sorbitol

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. Léková forma

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Popis přípravku:

Čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok

4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikace

CAMPTO je určeno k léčbě nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem:

• V kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u nemocných bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění

• V monoterapii u pacientů s progresí po léčbě standardním režimem obsahujícím 5-fluorouracil

CAMPTO je v kombinaci s cetuximabem určeno k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním

karcinomem, který exprimuje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor), po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan.

CAMPTO je v kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem indikováno jako terapie první volby v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

4.2. Dávkování a způsob podání

Jen pro dospělé. CAMPTO infuzní roztok je nutno aplikovat do periferní nebo centrální žíly.

Doporučená dávka:

V monoterapii (pro dříve léčené pacienty):

Doporučená dávka CAMPTO je 350mg/m² podaná v nitrožilní v infuzi trvající 30-90 minut, a to každé tři týdny (viz bod 6.6.Návod k použití přípravku a bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití ).

V kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty):

Bezpečnost a účinnost CAMPTO v kombinované terapii s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla potvrzena v následujícím dávkovacím režimu (viz bod 5.1.Farmakodynamické vlastnosti):

• CAMPTO + 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu

Doporučená dávka CAMPTO je 180 mg/m², která se podává každé dva týdny v nitrožilní v infuzi trvající 30-90 minut, následuje infuze s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem.

Dávkování a způsob podání současně podávaného cetuximabu jsou uvedeny v informaci pro tento léčivý přípravek (SPC).

Za normálních okolností se používá stejná dávka irinotekanu, jaká byla podávána v posledních cyklech předchozí léčby zahrnující irinotekan. Irinotekan nesmí být podáván dříve než 1 hodinu po ukončení infuze s cetuximabem.

Dávkování a způsob podání bevacizumabu jsou uvedeny v informaci pro tento léčivý přípravek.

Úprava dávky:

CAMPTO je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0 případně 1 dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Při podání následující infuze by měla být dávka CAMPTO případně 5FU snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaného po podání předchozí infuze. Léčbu lze případně odložit o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

Ke snížení dávky CAMPTO a/nebo 5FU o 15 - 20 % přistupujeme v případě následujících nežádoucích účinků:

• hematologická toxicita (neutropenie 4. stupeň), febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3-4 a horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4).

• nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Doporučení pro úpravu dávky cetuximabu, pokud je podáván v kombinaci s irinotekanem, se musí řídit podle informací pro tento léčivý přípravek (SPC).

Úpravy dávky bevacizumabu, pokud je podáván v kombinaci s přípravkem CAMPTO/5FU/FA, jsou uvedeny v informaci pro tento léčivý přípravek.

Délka trvání léčby:

Léčba přípravkem CAMPTO by měla pokračovat až do průkazu progrese základního onemocnění, či do nepřijatelné toxicity.

Zvláštní skupiny pacientů

Nemocní s poškozením jaterních funkcí: V monoterapii: Úvodní dávka CAMPTO je u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) stanovena na základě hladiny bilirubinu (do 3-násobku horní hranice normálního rozmezí). U nemocných s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2.Farmakokinetické vlastnosti) a je proto zvýšené riziko hematologické toxicity. U této skupiny nemocných je proto nutno sledovat kompletní krevní obraz týdně.

• Pro nemocné s hladinou bilirubinu do 1,5-násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka CAMPTO 350 mg/m²,

• Pro nemocné s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3-násobek horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka CAMPTO 200 mg/m²,

• Nemocní s hladinou bilirubinu v rozmezí nad 3-násobek horní hranice normálního rozmezí nesmějí být přípravkem CAMPTO léčeni (viz bod 4.3.Kontraindikace a 4.4.Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

O nemocných s jaterním poškozením léčených přípravkem CAMPTO v kombinaci nejsou žádná data.

Pacienti s poruchou ledvinných funkcí: CAMPTO nedoporučujeme podávat pacientům s poruchou ledvinných funkcí, protože studie u těchto nemocných nebyly provedeny (viz bod 4.4.Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 5.2.Farmakokinetické vlastnosti).

Starší pacienti: U starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. Přesto je nutno dávku volit pečlivě vzhledem ke zvýšenému výskytu biologických funkcí u této skupiny nemocných. Tato skupina nemocných vyžaduje intenzivní dohled (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.3. Kontraindikace

• Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

• Anamnéza těžké alergické reakce na irinotekan hydrochlorid trihydrát nebo některou z pomocných látek CAMPTO.

• Těhotenství a kojení. (viz bod 4.6. Těhotenství a kojení a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

• Hladina bilirubinu > 3-násobek horní hranice normálního rozmezí. (viz bod 4.4.Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

• Těžké poškození kostní dřeně.

• Stav tělesné výkonnosti (PS) >2 dle WHO klasifikace.

• Současné použití s třezalkou (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce)..

Další kontraindikace související s cetuximabem a bevacizumabem jsou uvedeny v informaci pro tyto léčivé přípravky.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při daném charakteru a četnosti nežádoucích účinků CAMPTO smí být předepsáno jen v následujících případech, a to po zvážení očekávaného přínosu v porovnání s očekávanými riziky:

• Nemocní s přítomným rizikovým faktorem obzvláště se stavem tělesné výkonnosti (PS) = 2 dle WHO hodnocení,

• ve výjimečných případech, kdy lze předpokládat, že pacient nebude schopen dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků léčby (potřeba okamžité a prolongované protiprůjmové léčby v kombinaci s vysokým přívodem tekutin při výskytu pozdního průjmu). U takových nemocných doporučujeme léčbu za hospitalizace.

Pokud je CAMPTO podáváno v monoterapii, je obvykle předepisováno ve schématu každé 3 týdny. U nemocných vyžadujících častější sledování nebo u nemocných s vysokým rizikem těžké neutropenie je možno zvážit podávání v týdenním schématu (viz bod 5. Farmakologické vlastnosti).

Pozdní průjem

Pacient musí být poučen o možném riziku pozdního průjmu, který se vyskytuje za více než 24 hodin po podání CAMPTO a dále kdykoliv v období před následujícím cyklem. V monoterapii byla střední doba výskytu první průjmovité stolice 5. den po podání infuze CAMPTO. Nemocní musí o výskytu průjmu urychleně informovat svého ošetřujícího lékaře a okamžitě zahájit příslušnou terapii.

Zvýšené riziko průjmu je hlavně u nemocných s předchozím ozařováním břišní a pánevní oblasti, dále u pacientů s výchozí leukocytózou, u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) ≥ 2 (dle WHO klasifikace) a u žen. Při nedostatečné léčbě může být průjem život ohrožujícím stavem, zvláště pokud je provázen současně neutropenií.

Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít příjímat velký objem tekutin s obsahem elektrolytů a okamžitě zahájit odpovídající protiprůjmovou léčbu. Ta bude předepsána oddělením, kde bylo CAMPTO podáváno. Po propuštění z nemocnice si pacient musí předepsané léky vyzvednout, aby je měl k dispozici pro léčbu průjmu v okamžiku, kdy se průjem objeví. Navíc musí o průjmu informovat svého ošetřujícího lékaře nebo oddělení, kde bylo CAMPTO podáváno.

V současné době je doporučenou protiprůjmovou terapii loperamid ve vysoké dávce (první dávka 4 mg a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba musí pokračovat ještě 12 hodin po poslední průjmovité stolici a nelze ji upravovat.  V žádném případě nesmí vzhledem k riziku vzniku paralytického ileu doba nepřetržitého podávání překročit 48 hodin, ani nesmí být podávání kratší než 12 hodin.

V případě sdružení průjmu s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 0,5 x10⁹/l) je nutno podat k protiprůjmové léčbě profylakticky širokospektré antibiotikum.

V následujících případech je ke zvládnutí průjmu vhodná mimo antibiotickou léčbu i hospitalizace:

- průjem spojený s teplotou

- těžký průjem (vyžadující parenterální hydrataci)

- průjem přetrvávající i po 48 hodinách od zahájení podávání vysokých dávek loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, a to ani u nemocných, u kterých došlo k pozdnímu průjmu v předchozích cyklech.

U nemocných, u kterých došlo k těžkým průjmům, je vhodné v následujících cyklech snížit dávku. (viz bod 4.2.Dávkování a způsob podání).

Hematologie

V průběhu terapie přípravkem CAMPTO je doporučeno pravidelné týdenní monitorování kompletního krevního obrazu. Pacient musí být poučen o riziku neutropenie a významu teploty. Febrilní neutropenie (teplota > 38⁰C a počet neutrofilů ≤ 1x10⁹/l) je nutno urgentně léčit za hospitalizace intravenózním podáváním širokospektrých antibiotik.

U pacientů s těžkou hematologickou toxicitou je nutno dávku CAMPTO v následující infuzi redukovat. (viz bod 4.2.Dávkování a způsob podání).

U pacientů s těžkým průjmem je zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity, proto je u těchto nemocných nutno kontrolovat kompletní krevní obraz.

Jaterní poškození

Vyšetření jaterních testů je nutno provést před zahájením léčby a dále před každým cyklem.

U nemocných s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3-násobek horní hranice normálního rozmezí je vzhledem ke snížené clearanci irinotekanu zvýšené riziko hematologické toxicity (viz bod 5.2. Farmakokinetické vlastnosti). U těchto nemocných je nutné týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pro nemocné s hladinou bilirubinu nad 3- násobek horní hranice normálního rozmezí viz bod 4.3.Kontraindikace.

Nauzea a zvracení

Před každým podáním infuze CAMPTO se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea i zvracení se vyskytují často. Nemocní se zvracením, které je spojeno s pozdním průjmem, musí být co nejdříve hospitalizováni a zahájena příslušná léčba.

Akutní cholinergní syndrom

Dojde-li k příznakům akutního cholinergního syndromu (definován je jako časný průjem a různé další příznaky jako je pocení, křeče v břiše, slzení, mióza a slinění), je nutno podat atropin sulfát (0,25 mg podkožně), pokud není jeho podání kontraindikováno. Zvýšené opatrnosti je třeba u nemocných s astmatem. U nemocných, u kterých již byly pozorovány příznaky akutního cholinergního syndromu, je vhodné před další infuzí CAMPTO podat atropin sulfát profylakticky.

Respirační poruchy

Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty není během léčby irinotekanem časté. Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojem intersticiálního plicního onemocnění patří podávání pneumotoxických léků, radioterapie a kolonie stimulujících faktorů. U pacientů s rizikovými faktory by měly být respirační symptomy pečlivě monitorovány ještě před zahájením léčby irinotekanem.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí, zejména jaterních, u starších pacientů je nutné u těchto pacientů dávku CAMPTO stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2. Dávkování a způsob podání).

Pacienti se střevní obstrukcí

Nemocní nesmí být léčeni přípravkem CAMPTO až do vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3.Kontraindikace).

Pacienti s poruchou ledvinných funkcí

Studie u těchto pacientů nebyly provedeny. (viz bod 4.2. Dávkování a způsob podání a 5.2. Farmakokinetické vlastnosti).

Ostatní

Tento přípravek obsahuje sorbitol, jeho podávání je nevhodné v případě vrozené intolerance fruktózy. U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením vyskytla dehydratace, byly vzácně pozorovány ledvinná nedostatečnost, hypotenze nebo oběhové selhání.

Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím ukončení je nutná účinná antikoncepce.

Současné podávání irinotekanu s látkami silně inhibujícími (např. ketokonazol) nebo indukujícími (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka) CYP3A4 mohou měnit metabolizmus irinotekanu a je proto třeba se jim vyvarovat (viz bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit interakce mezi irinotekanem a látkami blokujícími neuromuskulární přenos. Protože CAMPTO má anticholinesterázovou aktivitu, může prodlužovat neuromuskulární blokádu vyvolanou suxamethoniem a může dojít k antagonizaci neuromuskulární blokády nedepolarizujícími léky.

Několik studií prokázalo, že konkomitantní podání antikonvulziv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamického efektu. Účinky takových antikonvulziv se odráží v poklesu plochy pod koncentrační křivkou (AUC) SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50 % nebo více. Vedle indukce cytochromu P450 3A, může ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece.

Ve studii bylo prokázáno, že současné podání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC APC o 87 % a ke zvýšení AUC SN-38 o 109 % v porovnání se stavem, kdy byl irinotekan podán samotný.

U nemocných, kteří současně berou léky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolizmus léků cytochromem P450 3A4, je nutná zvýšená opatrnost. Konkurenční podávání irinotekanu s těmito látkami inhibujícími/indukujícími metabolickou cestu může pozměnit metabolismus irinotekanu a je proto třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které byl irinotekan 350 mg/m² podáván současně s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) 900 mg, byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38.

Třezalka snižuje plazmatickou hladinu SN-38 a proto by neměla být podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Současné podávání 5-fluorouracilu a kyseliny listovév  kombinačních režimech nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Nejsou k dipozici údaje o tom, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak.

Podle výsledků jedné studie byly koncentrace irinotekanu u pacientů užívajících CAMPTO/5FU/FA a u pacientů užívajících CAMPTO/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem podobné. Koncentrace aktivního metabolitu irinitekanu SN-38 byly sledovány v podskupině pacientů (přibližně 30 v léčebném rameni). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33 % vyšší u pacientů užívajících CAMPTO/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem v porovnání s pacienty užívajícími pouze CAMPTO/5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě a omezenému počtu vzorků není jasné zda pozorovaná zvýšení hladiny SN-38 bylo způsobeno bevacizumabem. Došlo k malému zvýšení výskytu nežádoucích účinků, a sice průjmu a leukopenie. Snížení dávky irinotekanu bylo více hlášeno u pacientů užívajících CAMPTO/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem.

U pacientů, u kterých došlo k výskytu těžkého průjmu, leukopenie nebo neutropenie při kombinaci bevacizumabu a irinotecanu, by měla být dávka irinotekanu upravena tak, jak je uvedeno v bodu 4.2. Dávkování a způsob podání.

4.6. Těhotenství a kojení

Těhotenství:

Neexistují údaje o užití CAMPTA u těhotných žen.

U králíků a potkanů se zjistilo, že CAMPTO má embryotoxický, fetotoxický a teratogenní účinek. Proto nesmí být CAMPTO podáváno v průběhu těhotenství. (viz bod 4.3. Kontraindikace“ a 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití)

Ženy ve fertilním věku:

Doporučuje se, aby se ženy ve fertilním věku vyhnuly otěhotnění a pokud k otěhotnění dojde, měly by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře (viz bod 4.3 Kontraindikace“ a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Kojení:

U potkanů s laktací byl detekován značený ¹⁴C-irinotekan v mléku. Není známo, zda je irinotekan vylučován do mateřského mléka. Proto, vzhledem k možnostem nežádoucích reakcí u kojených dětí musí být po dobu terapie CAMPTEM kojení přerušeno. (viz bod 4.3 Kontraindikace).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je třeba upozornit na možné závratě nebo poruchy zraku, které se mohou objevit v průběhu 24 hodin po podání CAMPTO a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili motorová vozidla či neobsluhovali stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se vztahují k irinotekanu. O ovlivnění bezpečnostního profilu irinotekanu cetuximabem a naopak neexistují žádné průkazné údaje. V kombinaci s cetuximabem byly zaznamenány další nežádoucí účinky, které jsou očekávané u cetuximabu (např. akneiformní vyrážka 88 %). Je tudíž třeba také sledovat informaci o přípravku cetuximab.

Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku bevacizumab.

U 765 pacientů léčených přípravkem CAMPTO v doporučené dávce 350 mg/m² v monoterapii a 145 pacientů léčených kombinací CAMPTA a 5FU/FA v dvoutýdenním režimu doporučenou dávkou CAMPTO 180 mg/m² byly pozorovány následující nežádoucí příhody hodnocené jako možná či pravděpodobně související s podáním CAMPTO.

Gastrointestinální poruchy

-->Pozdn