1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls101437/2012 a příloha ke sp.zn.sukls44195/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Atorvastatin STADA 10 mgAtorvastatin STADA 20 mgAtorvastatin STADA 40 mgAtorvastatin STADA 80 mg

potahované tablety

Atorvastatinum calcicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Jestliže se některý nežádoucí účinek stane závažným nebo jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete1.

Co je Atorvastatin STADA a k čemu se užívá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atorvastatin STADA užívat

3.

Jak se Atorvastatin STADA užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Atorvastatin STADA uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE ATORVASTATIN STADA A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Atorvastatin STADA patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, které upravují hladinu lipidů (tuků).

Atorvastatin STADA se používá ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu a triglyceridů, pokud u Vás dieta s nízkým obsahem tuků a tělesné cvičení nebylo dostatečně účinné. Pokud máte zvýšené riziko srdečních onemocnění, přípravek Atorvastatin STADA může být též podáván ke snížení tohoto rizika i v případě, že je Vaše hladina cholesterolu normální. Ve standardní nízkocholesterolové dietě byste měl/a pokračovat i během léčby.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ATORVASTATIN

STADA UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Atorvastatin STADA, jestliže- jste přecitlivělý/á (alergický/á) na přípravek Atorvastatin STADA nebo na kterýkoliv z podobných léků používaných ke snížení krevní hladiny tuků nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku - viz bod 6

2

- trpíte nebo jste někdy trpěl/a onemocněním jater - jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů - jste žena v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivou antikoncepci - jste těhotná nebo těhotenství v nejbližší době plánujete - kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Atorvastatin STADA je zapotřebíPokud se Vás týkají následující stavy, přípravek Atorvastatin STADA pro Vás nemusí být vhodný: - jestliže jste v minulosti prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku nebo máte malá ložiska tekutiny v mozku v důsledku dříve prodělaných cévních mozkových příhod - jestliže máte problémy s ledvinami - jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypotyreózu) - jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů nebo jestliže se u Vás nebo ve Vaší rodině vyskytlo svalové onemocnění - jestliže jste měl/a problémy se svaly při léčbě hypolipidemiky (např. jinými léky s koncovkou „-statin“ nebo „-fibrát“) - jestliže pravidelně pijete velké množství alkoholu - jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění - jestliže jste starší než 70 let.

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Před tím, než začnete užívat přípravek Atorvastatin STADA, se poraďte s Vaším lékařem nebo lékárníkem, pokud máte těžké respirační (dechové) selhávání.

Jestliže se Vás některý z uvedených důvodů týká, Váš lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Atorvastatin STADA, aby určil možnost rizika nežádoucích účinků spojených se svaly. Riziko svalových nežádoucích účinků, např. rhabdomyolýzy, je zvýšeno při souběžném užívání určitých léků (viz bod 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“).

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyExistují některé léky, které mohou změnit účinek přípravku Atorvastatin STADA, nebo může přípravek Atorvastatin STADA změnit jejich účinek. Při takovém vzájemném působení se může snížit účinnostjednoho nebo obou léků. Případně se může zvýšit riziko či závažnost nežádoucích účinků, včetně vážné nemoci projevující se rozkladem svalů, nazývané rhabdomyolýza, popsané v bodě 4: - léky, které ovlivňují funkci imunitního systému, např. cyklosporin - některá antibiotika nebo antimykotika (léky používané k léčbě plísňových infekcí), např. erythromycin, klarithromycin, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová - jiné léky upravující hladinu tuků v krvi, např. gemfibrozil, jiné fibráty, kolestipol - některé blokátory vápníkových kanálů používané na léčbu anginy pectoris nebo vysokého krevního tlaku, např. amlodipin, diltiazem - léky na úpravu srdečního rytmu, např. digoxin, verapamil, amiodaron - léky používané v léčbě HIV, jako např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd. - mezi léky, o nichž je známo, že se vzájemně ovlivňují s přípravkem Atorvastatin STADA, patří ezetimib (lék na snížení cholesterolu), warfarin (lék proti srážení krve), ústy užívané antikoncepční přípravky, stiripentol (lék proti epileptickým záchvatům), cimetidin (používaný proti pálení žáhy a peptickým

3

vředům), fenazon (lék proti bolesti) a antacida (léky proti překyselení žaludku obsahující hliník nebo hořčík) - volně prodejné léky obsahující třezalku tečkovanou.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Atorvastatin STADA s jídlem a pitímPokyny k užívání přípravku Atorvastatin STADA naleznete v bodě 3. Vezměte prosím v úvahu

následující:

Grapefruitová šťáva Denně nepijte více než jednu až dvě menší sklenice grapefruitové šťávy, protože velké množství grapefruitové šťávy může ovlivnit účinek přípravku Atorvastatin STADA.

Alkohol Během léčby přípravkem Atorvastatin STADA nepijte velké množství alkoholu. Podrobnosti viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Atorvastatin STADA je zapotřebí“.

Těhotenství a kojeníNeužívejte přípravek Atorvastatin STADA, jestliže jste těhotná nebo plánujete otěhotnět. Neužívejte přípravek Atorvastatin STADA, jestliže jste v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivou metodu ochrany proti početí. Neužívejte přípravek Atorvastatin STADA, jestliže kojíte. Bezpečnost přípravku Atorvastatin STADA v těhotenství a při kojení dosud nebyla prokázána. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Atorvastatin STADA za normálních okolností neovlivňuje schopnost řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje. Neřiďte dopravní prostředek a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud jsou tyto schopnosti přípravkem Atorvastatin STADA ovlivněny.

Důležité informace o některých složkách přípravku Atorvastatin STADASdělil-li Vám lékař někdy, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte před užitím přípravku Atorvastatin STADA svého lékaře.

3. JAK SE ATORVASTATIN STADA UŽÍVÁ

Před zahájením léčby Vám lékař nasadí dietu s nízkým obsahem cholesterolu, kterou byste měl/a dodržovat i během léčby přípravkem Atorvastatin STADA.

Obvyklá počáteční dávka přípravku Atorvastatin STADA je u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších 10 mg jednou denně. Váš lékař Vám dávku může v případě potřeby zvyšovat až na potřebnou dávku. Váš lékař bude dávku zvyšovat v intervalu 4 týdnů či delších. Nejvyšší dávka je 80 mg jednou denně u dospělých a 20 mg jednou denně u dětí.

Tablety přípravku Atorvastatin STADA se polykají celé a zapíjejí se vodou. Můžete je užívat kteroukoliv denní dobu s jídlem nebo mezi jídly. Snažte se však tabletu užívat každý den ve stejnou dobu.

4

Vždy užívejte přípravek Atorvastatin STADA přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Délku léčby přípravkem Atorvastatin STADA určí lékař.

Jestliže máte pocit, že je účinek přípravku Atorvastatin STADA příliš silný nebo příliš slabý, poraďte se s lékařem.

Jestliže jste užil/a více přípravku Atorvastatin STADA, než jste měl/aJestliže jste omylem užil/a větší množství tablet přípravku Atorvastatin STADA (více, než je Vaše obvyklá denní dávka), poraďte se s lékařem nebo nejbližší lékařskou pohotovostí.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Atorvastatin STADAJestliže jste zapomněl/a užít dávku tohoto přípravku, vezměte si příští dávku v obvyklém čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Atorvastatin STADAMáte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, nebo máte-li v úmyslu přestat tento přípravek užívat, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Atorvastatin STADA nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte kterýkoliv z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte tablety užívat a ihned informujte svého lékaře nebo se dostavte na nejbližší pohotovost v nemocnici: Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000) - závažná alergická reakce vyvolávající otok obličeje, jazyka a krku, který může způsobit výrazné problémy s dýcháním. - závažné onemocnění se silným olupováním a otékáním kůže, tvorbou puchýřů na kůži, ústech, očích, pohlavních orgánech a horečkou. Kožní vyrážka s růžovo-červenými skvrnami na dlaních nebo chodidlech, které mohou přecházet v puchýře. - svalová slabost, citlivost nebo bolest, zejména pokud se současně necítíte dobře nebo máte vysokou teplotu, neboť se může jednat o abnormální rozklad svalů, který může být život ohrožující a vést k ledvinovým problémům.

Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10 000) - jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným či neobvyklým krvácením nebo tvorbou modřin, může se jednat o problémy s játry. Je nutné, abyste se co nejdříve poradil/a s lékařem.

Další možné nežádoucí účinky přípravku Atorvastatin STADA: Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100) - zánět nosních cest, bolest v krku, krvácení z nosu - alergické reakce - zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, je nutné pečlivé sledování hladin cukru v krvi), zvýšení kreatinkinázy v krvi - bolest hlavy - nevolnost, zácpa, plynatost, zažívací obtíže, průjem - bolest kloubů, bolest svalů a bolest v zádech

5

- výsledky krevních testů nasvědčující poruše funkce jater.

Méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1000) - anorexie (ztráta chuti k jídlu), zvýšení tělesné hmotnosti, pokles hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, je nutné pečlivé sledování hladin cukru v krvi) - noční můry, nespavost - závratě, znecitlivění nebo brnění prstů na nohou a rukou, snížená citlivost na bolest či dotyk, změny chuti k jídlu, ztráta paměti - rozmazané vidění - zvonění v uších a/nebo hlavě - zvracení, říhání, bolest v nadbřišku a podbřišku, pankreatitida (zánět slinivky vyvolávající bolest žaludku) - hepatitida (zánět jater) - vyrážka, kožní vyrážka a svědění, kopřivka, vypadávání vlasů - bolest šíje, svalová slabost - únava, celkový pocit špatného zdraví, slabost, bolest na hrudi, otékání zejména kotníků (edém), zvýšená teplota - nález bílých krvinek v moči.

Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000) - poruchy zraku - neočekávané krvácení či tvorba modřin - cholestáza (zežloutnutí kůže a očního bělma) - poškození šlach.

Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10 000) - alergická reakce – mezi příznaky patří náhlé hvízdavé dýchání a bolest či tíže na hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka či hrdla, dýchací obtíže, kolaps - ztráta sluchu - gynekomastie (zvětšení prsů u mužů).

U některých statinů (léků stejného typu jako Atorvastatin STADA) byly zaznamenány následující možné nežádoucí účinky: - sexuální potíže- deprese - dýchácí potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost či horečka. - cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU ATORVASTATIN STADA

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6

Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co obsahuje Atorvastatin STADA

Léčivá látka je atorvastatin. 1 potahovaná tableta obsahuje: atorvastatinum 10 mg, 20, 40 mg nebo 80 mg (jako atorvastatinumcalcicum).

Pomocné látky jsou:Jádro tablety: monohydrát laktosy, celulosový prášek, hypromelosa, meglumin, sodná sůl karboxymetylškrobu typ A, magnesium-stearát

Potah tablety: hypromelosa, povidon, oxid titaničitý (E 171), propylenglykol

Jak Atorvastatin STADA vypadá a obsah baleníAtorvastatin STADA 10 mg: bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.Atorvastatin STADA 20 mg: bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně, o délce přibližně 12,7 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.Atorvastatin STADA 40 mg: bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně, o délce přibližně 16,3 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.Atorvastatin STADA 80 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

Tablety jsou baleny v OPA/PVC/Al blistru.

Velikost balení: 10 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 a 112 potahovaných tablet.20 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 a 112 potahovaných tablet.40 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 a 112 potahovaných tablet.80 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 a 112 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Přípravek je na trhu dostupný v silách 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg.

Držitel rozhodnutí o registraci

7

STADA Arzneimittel AG

Stadastr. 2-18 D-61118 Bad VilbelNěmecko

VýrobceClonmel Healthcare Ltd.Waterford Road, Clonmel, Co. TipperaryIrsko

DOPPEL Farmaceutici S.r.l.Via Volturno, 48, I-20089 Quinto De Stampi, Rozzano (MI)Itálie

Eurogenerics N.V.Heizel Esplanade Heysel b 22, B-1020 BrusselsBelgie

LAMP SAN Prospero S.p.A.Via della Pace, 25/A, I-41030 San Prospero (Modena)Itálie

PharmaCoDane ApSMarielundvej 46A, DK-2730 HerlevDánsko

STADA Arzneimittel AGStadastr. 2-18, 61118 Bad VilbelNěmecko

Basics GmbHHemmelrather Weg 20151377 LeverkusenNěmecko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech Evropského hospodářského prostoru pod těmito názvy:

Rakousko:

Atorvilbitin 10/20/40/80 mg Filmtabletten

Belgie:

AtorsTatinEG 10/20/40/80 mg filmomhulde tabletten

Bulharsko:

Atorvastatin AL 10/ 20 mg, филмирани таблетки

Česká republika:

Atorvastatin STADA 10/20/40/80 mg

Německo:

Atorvastatin STADA 10/20/40/80 mg Filmtabletten

Dánsko:

Atorvastatin STADA

Maďarsko:

Atorvastatin STADA 10/20/40 mg filmtabletta

Irsko:

Atorvilbitin 10/20/40/80 mg film-coated tablets

Itálie:

ATORVASTATINA EUROGENERICI 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80mg compresse

rivestite con filmLucembursko:

AtorsTatinEG 10/20/40/80 mg comprimés pelliculés

Polsko:

Atorvastatin STADA

Portugalsko:

Atorvastatina Ciclum

8

Rumunsko:

Atorvilbitin 10/20/40/80 mg, comprimate filmate

Slovinsko:

Atorvastatin STADA Hemofarm 10/20/40 mg filmsko obložene tablete

Slovenská republika: Atorvilbitin 10/20/40/80 mg filmom obalené tablety

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 10.6.2012.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls101437/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorvastatin STADA 10 mg Atorvastatin STADA 20 mg Atorvastatin STADA 40 mgAtorvastatin STADA 80 mgpotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atorvastatin STADA 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (jako atorvastatinum calcicum)Pomocné látky: 1 tableta obsahuje 92,17 mg monohydrátu laktosy.

Atorvastatin STADA 20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum calcicum)Pomocné látky: 1 tableta obsahuje 184,34 mg monohydrátu laktosy.

Atorvastatin STADA 40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg (jako atorvastatinum calcicum)Pomocné látky: 1 tableta obsahuje 368,67 mg monohydrátu laktosy.

Atorvastatin STADA 80 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg (jako atorvastatinum calcicum)Pomocné látky: 1 tableta obsahuje 737,34 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety. Atorvastatin STADA 10 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně.Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

Atorvastatin STADA 20 mg: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně, o délce přibližně 12,7 mm.Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

Atorvastatin STADA 40 mg: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně, o délce přibližně 16,3 mm.Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

Atorvastatin STADA 80 mg: Bílé až téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

2

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie Atorvastatin STADA je indikován jako doplněk diety ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksonovy klasifikace), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku.

Atorvastatin STADA je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Před zahájením léčby přípravkem Atorvastatin STADA by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atorvastatin STADA.

Dávka by měla být nastavena individuálně podle výchozích výsledků LDL-cholesterolu, cílové hladiny LDL-cholesterolu a odpovědi pacienta.

Obvyklá úvodní dávka je 10 mg jednou denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg atorvastatinu jednou denně.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidémie Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Atorvastatin STADA jednou denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví za 2 týdny a maximální terapeutický účinek bývá obvykle dosažen za 4 týdny. Tento účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie Léčba se má zahájit 10 mg přípravku Atorvastatin STADA denně. Dávka by pak měla být nastavena individuálně a upravována po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávka atorvastatinu 10 – 80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl podávat jako přídavná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Renální poškození Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

3

Jaterní poškození Atorvastatin STADA by měl být používán s opatrností s jaterním poškozením (viz body 4.4 a 5.2). Atorvastatin STADA je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Použití u starších pacientů Účinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s celkovou populací.

Pediatrické použití HypercholesterolemieO podávání dětem by měl rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčběhyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denněs titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dotyčného dětského pacienta. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyššínež 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčběpacientů mladších 10 let indikován.

Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podání Atorvastatin STADA je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává najednou a může být užívána s jídlem nebo mezi jídly.

4.3 Kontraindikace

Atorvastatin STADA je kontraindikován u pacientů: - s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku v přípravku - s aktivním jaterním onemocněním nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot - v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játra Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby, a poté v pravidelných intervalech. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv projevy či symptomy naznačující jaterní poškození, by měly být provedeny jaterní funkční testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být pečlivě sledováni až do doby, než abnormalita vymizí. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se dávku přípravku Atorvastatin STADA snížit nebo přípravek vysadit (viz bod 4.8).

Atorvastatin STADA by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (SPARCL) V post-hoc analýze podtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční, kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve

4

srovnání s placebem. Zvýšené riziko bylo zaznamenáno zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. U pacientů s hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem v anamnéze je poměr rizika a přínosu při užívání atorvastatinu 80 mg nejasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody (viz bod 5.1).

Účinky na kosterní svalstvo Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinfosfokinázy (CPK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčby: Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predispozicí k rhabdomyolýze. Před zahájením léčby statiny je nutné zjistit hladinu kreatinfosfokinázy (CPK) v následujících případech: - renální poškození - hypotyreóza - osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění - svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze - jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu - u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu - situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (víc než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinfosfokinázy Kreatinfosfokinázu (CPK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CPK, jelikož to ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CPK ve výchozím stavu léčby významně zvýšené (více než pětinásobek normálních hodnot), měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5 až 7 dnů.

Během léčby - Pacient musí být požádán, aby okamžitě oznámil výskyt jakékoliv bolesti svalů, křečí nebo svalové slabosti, zvláště jsou-li provázeny malátností nebo horečkou. - Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CPK. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčbu je třeba přerušit. - Jsou-li svalové příznaky závažné a vyvolávají obtíže v každodenním životě, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CPK jsou nižší než pětinásobek horní hranice normálních hodnot. - Jestliže symptomy samy ustoupí a hladiny CPK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a za pečlivého monitorování. - Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se klinicky významné zvýšení hladin CPK (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), nebo je-li diagnostikována či předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba jinými léčivými přípravky Riziko rhabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo

5

inhibitory transportních proteinů (jako např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a dalších fibrátů, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní typy léčby (bez interakce).

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr rizika a přínosu souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. Kromě toho v případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Souběžné používání atorvastatinu a kyseliny fusidinové se nedoporučuje, proto by během terapie kyselinou fusidinovou mělo být zváženo dočasné vysazení atorvastatinu (viz bod 4.5).

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikemvzniku diabetu mohou vyvolat hypeglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky

monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Intersticiální onemocnění plic V souvislosti s užíváním statinů, zejména dlouhodobě, byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic (viz bod 4.8). Mezi možné nejčastější projevy tohoto onemocnění patří dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti, horečka). V případě podezření na rozvoj intersticiálního onemocnění plic u pacienta musí být léčba statiny přerušena.

Pediatrické použitíÚdaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly sledovány (viz bod 4.8).

Pomocné látky Přípravek Atorvastatin STADA obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro transportní proteiny, např. transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1. Souběžné podávání léčivých přípravků, které inhibují CYP3A4 nebo transportní proteiny, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko též může být zvýšeno při souběžném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii jako fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4 Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významnému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz Tab. 1 a níže uvedené konkrétní informace). Souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.) by mělo být zabráněno, kdykoli je to možné. V případě, kdy se nelze

6

vyhnout souběžnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem, je třeba zvážit nižší úvodní a maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta (viz Tab.1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tab.1). Při podávání erytromycinu v kombinaci se statiny bylo zaznamenáno zvýšené riziko myopatie. Studie interakcí hodnotící vliv admiodaronu či verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron i verapamil jsou známy inhibicí aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba zvážit nižší maximální dávku atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta. Adekvátní klinické monitorování se doporučuje po zahájení či úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP 3A4 Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1) se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože pozdější podání atorvastatinu po podání rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportních proteinů Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tab.1). Vliv inhibice transportéru hepatálního zpětného vychytávání na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování z hlediska účinnosti (viz Tab.1).

Gemfibrozil/fibráty Použití fibrátů samotných je občas spojováno se svalovými příhodami včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při souběžném podávání atorvastatinu a fibrátů. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se nejnižší dávka atorvastatinu k dosažení terapeutického cíle a pacienti by měli být adekvátně monitorováni (viz bod 4.4).

Ezetimib Podávání samotného ezetimibu je spojováno se svalovými příhodami včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů.

Kolestipol Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (přibližně o 25 %) při současném užívání kolestipolu a přípravku Atorvastatin STADA. Nicméně hypolipidemický účinek byl vyšší než u přípravku Atorvastatin STADA a kolestipolu podávaných samostatně.

Kyselina fusidová Studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byly po uvedení na trh zaznamenány svalové příhody včetně rhabdomyolýzy při souběžném podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové. Mechanismus této interakce není znám. Pacienty je zapotřebí pečlivě monitorovat a může být vhodné přechodné přerušení léčby atorvastatinem.

Vliv atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky Digoxin

7

Při opakovaných dávkách digoxinu a atorvastatinu 10 mg podávaných současně se plazmatickákoncentrace digoxinu v rovnovážném stavu změnila jen nepatrně. Pacienty užívající digoxin je třeba adekvátně monitorovat.

Perorální kontraceptiva Souběžné podávání perorálních kontraceptiv s přípravkem Atorvastatin STADA vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin V klinické studii u pacientů, kterým byl chronicky podáván warfarin, vedlo souběžné podávání 80 mg atorvastatinu denně k malému snížení protrombinového času asi o 1,7 vteřiny během prvních 4 dnů podávání a stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly zaznamenány pouze velmi vzácné případy klinicky signifikantních antikoagulačních interakcí, před nasazením atorvastatinu u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii je třeba určit protrombinový čas a vyšetření často opakovat během rané terapie, aby se zamezilo výskytu signifikantních změn protrombinového času. Jakmile se prokáže stabilní protrombinový čas, lze jej monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii. Pokud se dávka atorvastatinu změní nebo se lék vysadí, je třeba opakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla spojována s krvácením či změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívají antikoagulancia.

Tab.1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávaný léčivý přípravek a dávkový režim

Atorvastatin

Dávka (mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2xd/Ritonavir 200 mg 2xd, 8 dnů (den 14 až 21)

40 mg 1. den, 10 mg 20. den

↑ 9,4krát

Pokud je souběžné podávání

s

atorvastatinem nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg

atorvastatinu

denně. Doporučuje se klinické monitorování těchto pacientů.

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg 1xd po dobu 28 dnů

↑ 8,7krát

Lopinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů

20 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 5,9krát

Pokud je souběžné podávání

s

atorvastatinem nezbytné,

doporučují

se

nižší

udržovací

dávky

atorvastatinu.

Při

dávkách

atorvastatinu nad 20 mg

se

doporučuje

klinické monitorování těchto pacientů.

Klaritromycin 500 mg 2xd, 9 dnů

80 mg 1xd po dobu 8 dnů

↑ 4,4krát

Sachinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir (300 mg 2xd 5. až 7. den, zvýšení na 400 mg 2xd 8. den), 5. – 18. den, 30 minut

po

podání

atorvastatinu

40 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 3,9krát

Pokud je souběžné podávání

s

atorvastatinem nezbytné,

doporučují

se

nižší

udržovací

dávky

atorvastatinu.

Při

dávkách

atorvastatinu nad 40 mg

se

doporučuje

klinické monitorování

Darunavir 300 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 9 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 3,3krát

Itrakonazol 200 mg 1xd, 4 dnů

40 mg, JD

↑ 3.3krát

8

Fosamprenavir 700 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 2,5krát

těchto pacientů.

Fosamprenavir 1400 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 4 dnů

↑ 2,3krát

Nelfinavir 1250 mg 2xd, 14 dnů

10 mg 1xd po dobu 28 dnů

↑ 1,7krát^

Žádné

zvláštní

doporučení.

Grapefruitová šťáva, 240 ml 1xd *

40 mg, JD

↑ 37%

Souběžná konzumace velkého

množství

grapefruitové šťávy s atorvastatinem

se

nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1xd, 28 dnů

40 mg, JD

↑ 51%

Po

nasazení

nebo

zvýšení

dávky

diltiazemu

se

doporučuje adekvátní klinické monitorování těchto pacientů.

Erytromycin 500 mg 4xd, 7 dnů

10 mg, JD

↑ 33%^

Doporučují se nižší maximální dávky a klinické monitorování těchto pacientů.

Amlodipin

10

mg,

jednorázová dávka

80 mg, JD

↑ 18%

Žádné

zvláštní

doporučení.

Cimetidin 300 mg 4xd, 2 týdny

10 mg 1xd po dobu 4 týdnů

↓ méně než 1%^

Žádné

zvláštní

doporučení.

Antacida obsahující hořčík a hydroxidy hliníku, 30 ml 4xd, 2 týdny

10 mg 1xd po dobu 4 týdnů

↓ 35%^

Žádné

zvláštní

doporučení.

Efavirenz 600 mg 1xd, 14 dnů

10 mg po dobu 3 dnů

↓ 41%

Žádné

zvláštní

doporučení.

Rifampicin 600 mg 1xd, 7 dnů (souběžně podávaný)

40 mg, JD

↑ 30%

Pokud se souběžnému podávání

nelze

vyhnout, doporučuje se podávání současně s atorvastatinem

a

klinické monitorování.

Rifampicin 600 mg 1xd, 5 dnů (oddělené dávky)

40 mg, JD

↓ 80%

Pokud se souběžnému podávání

nelze

vyhnout, doporučuje se podávání současně s atorvastatinem

a

klinické monitorování.

Gemfibrozil 600 mg 2xd, 7 dnů

40 mg, JD

↑ 35%

Doporučuje se nižší úvodní

dávka

a

klinické monitorování pacientů.

Fenofibrát 160 mg 1xd, 7 dnů

40 mg, JD

↑ 3%

Doporučuje se nižší úvodní

dávka

a

klinické monitorování pacientů.

9

& Údaje uváděné jako x-násobek změny představují prostý poměr mezi souběžným podáváním a samotným atorvastatinem (tj. 1krát = žádná změna). Údaje uváděné jako % změna představují relativní % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna).

# Klinický význam viz body 4.4 a 4.5. * Obsahuje jednu či více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace přípravků metabolizovaných CYP3A4. Konzumace jedné skleničky o objemu 240 ml grapefruitové šťávy také vedla ke snížení AUC o 20,4% aktivního ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních HMG-CoA reduktázy inhibitorů (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x. ** Jeden vzorek 8-16 hodin po podání dávky.^ Celkový ekvivalent aktivity atorvastatinu Zvýšení je označeno “↑”, snížení je označeno “↓” 1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně; 4xd = čtyřikrát denně

Tab.2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku souběžné podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkový režim

Souběžně podávaný léčivý přípravek

Léčivý

přípravek/dávka

(mg)

Změna AUC

&

Klinické doporučení.

80 mg 1xd po dobu 10 dnů

Digoxin 0,25 mg 1xd, 20 dnů

↑ 15%

Pacienti

užívající

digoxin by měli být adekvátně sledováni.

40 mg 1xd po dobu 22 dnů

Perorální

kontraceptivum

1xd, 2 měsíce - norethindron 1 mg - ethinylestradiol 35 μg

↑ 28% ↑ 19%

Žádné

zvláštní

doporučení.

80 mg 1xd po dobu 15 dnů

* Fenazon, 600 mg JD

↑ 3%

Žádné

zvláštní

doporučení.

& Údaje uváděné jako % změna představují relativní % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna). * Souběžné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu mělo malý či nedetekovatelný vliv na clearance fenazonu. Zvýšení se označuje “↑”, snížení se označuje “↓” 1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka

Pediatrická populaceStudie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace neníznám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbědětí

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby používat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).

Těhotenství Atorvastatin STADA je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. Nebyly prováděny žádné klinické studie s atorvastatinem u těhotných žen. Byly zaznamenány vzácné případy vrozených vad po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo

10

mít zanedbatelný vliv na dlouhodobá rizika spojená s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů by Atorvastatin STADA neměl být používán u těhotných žen, žen usilujících o otěhotnění nebo žen, u nichž je podezření na těhotenství. Léčba přípravkem Atorvastatin STADA by měla být přerušena v průběhu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna podobná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plasmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků by ženy užívající přípravek Atorvastatin STADA neměly kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je při kojení kontraindikován.

Fertilita Ve studiích na zvířatech atorvastatin neměl vliv na fertilitu samců a samic (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin STADA má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií atorvastatinu zahrnující 16 066 (8 755 atorvastatin vs. 7 311 placebo) pacientů léčených průměrně 53 týdnů, 5,2 % pacientů léčených atorvastatinem léčbu vysadilo z důvodu nežádoucích účinků v porovnání se 4,0 % pacientů léčených placebem.

Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých zkušeností po uvedení na trh představuje následující tabulka profil nežádoucích účinků přípravku Atorvastatin STADA.

Odhadované četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny dle následující klasifikace: časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000).

Infekce a infestace Časté: nasofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie.

Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce Velmi vzácné: anafylaxe.

Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperglykémie Méně časté: hypoglykémie, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie.

Psychiatrické poruchy Méně časté: noční můry, insomnie.

Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie Vzácné: periferní neuropatie.

11

Poruchy oka Méně časté: rozmazané vidění Vzácné: poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus Velmi vzácné: ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe.

Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjem Méně časté: zvracení, bolest v nadbřišku a podbřišku, říhání, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida Vzácné: cholestáza Velmi vzácné: jaterní selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, svědění, alopecie Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest v zádech Méně časté: bolest šíje, svalová slabost Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendonopatie, někdy komplikovaná rupturou šlachy.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: malátnost, asténie, bolest na hrudi, periferní edém, slabost, pyrexie.

Vyšetření Časté: abnormální výsledky jaterních funkčních testů, zvýšení kreatinkinázy v krvi Méně časté: nález leukocytů v moči.

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktasy byl u pacientů léčených přípravkem Atorvastatin STADA pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených přípravkem Atorvastatin STADA. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CPK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě přípravkem Atorvastatin STADA u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených přípravkem Atorvastatin STADA (viz bod 4.4).

Při podávání některých statinů se vyskytly následující nežádoucí příhody: --

12

- sexuální dysfunkce - deprese - výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4). - diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů

(glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populaceDatabáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let.

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy

Gastrointestinální poruchyČasté: bolest břicha

VyšetřeníČasté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy

Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinkůjako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezené množství údajů.

4.9 Předávkování

Speciální léčba při předávkování přípravkem Atorvastatin STADA neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CPK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, což je enzym limitující rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do cholesterolu velmi nízké hustoty (VLDL) a uvolněny do plazmy k transportu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následnou inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, čímž se zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin vyvolává výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami složení cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30 – 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 – 61 %), apolipoproteinu B (o 34 – 50 %) a triglyceridů (o 14 – 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-

13

cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou shodné s výsledky u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie V multicentrické, 8týdenní otevřené studii ze soucitu s nepovinným prodloužením proměnné délky bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla identifikována homozygotní familiární hypercholesterolemie. U těchto 89 pacientů došlo k průměrnému procentuálním snížení LDL-C asi o 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den.

Ateroskleróza Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a to u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, smrt jako důsledek koronárního onemocnění) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP (C-reaktivní protein) o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není znám klinický význam výše uvedených výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod.

Akutní koronární syndrom Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastatin n=1 538; placebo n=1 548) s akutním koronárním syndromem (non Q-wave IM nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního ukazatele definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina

14

pectoris s prokázanou myokardiální ischémií vyžadující hospitalizaci, ukázala snížení rizika o 16 % (p=0,048). Důvodem bylo zejména 26% snížení opakovaných hospitalizací kvůli angině pectoris s prokázanou myokardiální ischémií (p=0,018). Další sekundární ukazatele samy o sobě nedosáhly statistické významnosti (celkem: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Profil bezpečnosti atorvastatinu ve studii MIRACL odpovídal údajům uvedeným v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemické choroby srdeční byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktumyokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6 mmol/l, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzivní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a současně atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu bylo následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet

příhod

(Atorvastatin vs. Placebo)

Absolutní pokles rizika

1 (%)

hodnota p

Fatální ICHS nebo nefatální IM Celkové

kardiovaskulární

příhody a revaskularizace Celkové koronární příhody

36%

20%

29%

100 vs. 154

389 vs. 483

178 vs. 247

1,1%

1,9%

1,4%

0,0005

0,0008

0,0006

1 Založeno na rozdílu neopravených poměrů příhod, které se vyskytly během mediánu doby sledování 3,3 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen), prospěšný účinek z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nebyl potvrzen u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena signifikantní terapeutická interakce v závislosti na použité antihypertenzivní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovasulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) and TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření v době studie, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

15

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet

příhod

(Atorvastatin vs. Placebo)

Absolutní pokles rizika1 (%)

hodnota p

Závažné

kardiovaskulární

příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt na ICHS, nestabilní angina

pectoris,

CABG,

PTCA, revaskularizace, CMP) IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) CMP (fatální a nefatální)

37%

42%

48%

83 vs. 127

38 vs. 64

21 vs. 39

3,2%

1,9%

1,3%

0,0010

0,0070

0,0163

1 Založeno na rozdílu poměrů příhod, které se vyskytly během mediánu doby sledování 3,9 roku. AIM = akutní infarkt myokardu; CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass); ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika).

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině atorvastatinu, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP) Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99 p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2 366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Celková mortalita byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Dětská populace

16

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 letU dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozíhodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojovýstupeň ≥ 2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denněve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšenídávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 letDo dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiárníhypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnůrandomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitězaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepenéfáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupiněužívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotníhypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčběhomozygotní

familiární

hypercholesterolemie,

smíšené

hypercholesterolemie,

primární

hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plasmatické koncentrace (cmax) je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s podanou dávkou. Po perorálním podání mají potahované tablety s atorvastatinem v porovnání s perorálním roztokem 95 až 99 %

17

biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo first-pass metabolizmu v játrech.

Distribuce v organismuPrůměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán ≥ 98 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové metabolity a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace z organismuAtorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální cirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plasmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Děti: V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotnífamiliární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojovýstupeň ≥ 2 dle Tannerova stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Renální nedostatečnost: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní nedostatečnost: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfismus SLOC1B1: Na jaterním zpětném vychytávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozici atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní zpětné vychytávání atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky pro účinnost přípravku nejsou známy.

18

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 4 testech in vitro a 1 testu in vivo atorvastatin neměl žádný mutagenní a klastogenní potenciál. U potkanů nebyla zjištěna karcinogenita atorvastatinu, ale vysoké dávky u myší (které vedly k 6-11krát vyšší AUC0-24h dosažené u lidí při nejvyšší doporučené dávce) vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinom u samic. Z experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí či plodů. U potkanů, králíků a psů atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní, ovšem v toxických dávkách pro matku byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežití se snížilo po expozici samic vysokým dávkách atorvastatinu. U potkanů byl pozorován přechod placentou. U potkanů jsou koncentrace atorvastatinu v plazmě podobné jako v mléce. Není známo, jestli je atorvastatin či jeho metabolity vylučován do lidského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tabletymonohydrát laktosycellaktosahypromelosamegluminsodná sůl karboxymetylškrobu typ Amagnesium-stearát

Potah tabletyhypromelosapovidonoxid titaničitý (E 171)propylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

OPA – Al-PVC/Al blistr

Velikost balení: 10 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 a 112 potahovaných tablet.20 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 a 112 potahovaných tablet.40 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 a 112 potahovaných tablet.80 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 a 112 potahovaných tablet.

19

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AGStadastr. 2 – 18D-61118 Bad VilbelNěmecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

10 mg: 31/664/11-C20 mg: 31/665/11-C40 mg: 31/666/11-C80 mg: 31/667/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.10.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

10.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin STADA 10 mgAtorvastatin STADA 20 mgAtorvastatin STADA 40 mgAtorvastatin STADA 80 mg

potahované tablety

Atorvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (20 mg, 40 mg, 80 mg) jako atorvastatinum calcicum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. Podrobněji v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

potahované tablety10 mg, 20 mg, 40 mg:10 (14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112) potahovaných tablet.

80 mg:10 (14, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112) potahovaných tablet.

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittle AGStadastr. 2-18D-61118 Bad VilbelNěmecko12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

10 mg: Reg. č.: 31/664/11-C20 mg: Reg. č.: 31/665/11-C40 mg: Reg. č.: 31/666/11-C80 mg: Reg. č.: 31/667/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Atorvastatin STADA 10 mgAtorvastatin STADA 20 mgAtorvastatin STADA 40 mgAtorvastatin STADA 80 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Atorvastatin STADA 10 mgAtorvastatin STADA 20 mgAtorvastatin STADA 40 mgAtorvastatin STADA 80 mg

potahované tablety

Atorvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

logo STADA Arzneimittle AG

3.

POUŽITELNOST

Použ. do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

JINÉ