AGOFOLLIN DEPOT

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku AGOFOLLIN DEPOT (SPC)

Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku

AGOFOLLIN DEPOT

injekční suspenze

2. Kvalitativní i kvantitativní složení

Estradioli benzoas 5 mg v 1 ml mikrokrystalické vodné suspenze

3. Léková forma

Injekční suspenze

Mikrokrystalická vodní suspenze, po protřepání mléčné barvy.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

Substituční hormonální terapie u nedostatku ovariálních estrogenů prokázaném negativním progesteronovým testem. Substituční terapie při předčasném selhání ovariálních funkcí (předčasná menopauza) před 40. rokem, např. po ovariektomii nebo radiokastraci z důvodu nenádorových onemocnění. Substituční terapie při celkových i lokálních poruchách vývoje způsobených hypoestrogenizmem (eunuchoidní růst, genitální infantilizmus, hypoplazie uteru). Zastavení dysfunkčního děložního krvácení. Karcinom prostaty. Estrogenový test.

4.2 Dávkování a způsob podání

Nepravidelnosti menstruačního cyklu v prvních letech po menarche: 4., 11. a 18. den cyklu 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu) i.m., 18. den spolu s progesteronem.

Substituční terapie u Turnerova syndromu: 2 ml Agofollinu (10 mg estradiol dipropionátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, kombinovat s progesteronem 15. a 22. den. Po zahájení krvácení 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu) i.m. 4., 11. a 18. den cyklu, progesteron přidat 18. a 25. den cyklu.

Substituční terapie dlouhotrvající sekundární amenorey ve fertilním věku, při prokázaném nedostatku endogenních estrogenů a pozitivním estrogenovém testu: 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, přidat progesteron 15. a 22. den. Po dosažení účinku (děložní krvácení) se dávka v dalších cyklech snižuje. Většinou stačí podat 8. den cyklu 2 ml Agofollinu Depot a 15. den znovu spolu s progesteronem. Po navození menstruačního cyklu stačí 18. den kombinované podání 1 - 2 ml Agofollinu Depot spolu s progesteronem. Po 3 - 6 cyklech se aplikuje 18. den jen samotný progesteron. Nedojde-li ke krvácení, vykoná se progesteronový test k ověření endogenní produkce estrogenů.

Substituční terapie u sekundární amenorey a při negativním estrogenovém testu: 7 - 10 týdnů 2 - 4 ml Agofollinu Depot (10 - 20 mg estradiol benzoátu) i.m. jednou týdně. Poslední týden přidat progesteron.

U sekundární amenorey ve fertilním věku ženy se podávají estrogeny jen u dokázaného nedostatku endogenních estrogenů. U terapie postmenopauzálních výpadkových projevů je aplikace estrogenů bez současného podávání androgenů anebo gestagenů neúčinná.

Nejprve se aplikuje 7. den cyklu 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu), druhá dávka opět 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu) - 17. den s Agolutinem Depot inj. Po dosažení účinku (pseudomenstruace) stačí většinou aplikovat uvedenou kombinaci jen 17. den cyklu. Doporučuje se místa vpichu střídat.

Při léčbě výpadkových postmenopauzálních jevů, pokud žena nevhodně reaguje na androgenní složku Folivirinu inj. je možné kombinovat 1 - 2 ml Agofollinu Depot inj. (5 - 10 mg estradiol benzoátu) s 2 - 4 ml Agolutinu Depot inj. (50 - 100 mg progesteronu).

Estrogeny bez progesteronu možno dlouhodobě léčit jen ženy po hysterektomii. U žen s intaktní dělohou je nutno estrogenovou terapii vždy kombinovat s aplikací progesteronu v zájmu ochrany endometria před nadměrnou stimulací.

U žen s předčasnou menopauzou má substituční terapie trvat minimálně až do věku přirozené menopauzy.

Injekce Agofollinu Depot se aplikují hluboko intramuskulárně.

Při podpůrné léčbě u karcinomu prostaty by měla být dávka vyšší než při substituční hormonální terapii (dávkování závisí od individuálního stavu pacienta).

4.3 Kontraindikace

A b s o l u t n í: gravidita, laktace, tromboembolické onemocnění, choroby jater, nádory jater, prekancerózy a karcinomy rodidel a prsu a jejich výskyt i v anamnéze (cystická mastopatie), TBC rodidel (i suspektní), nediagnostikované vaginální krvácení vyvolané vysokou hladinou estrogenů, podávání mladým pacientům s neukončenou osifikací, porfyrie, endometrióza.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

R e l a t i v n í kontraindikace: opatrně postupovat u astmatiků, epileptiků a kardiaků. Při dysfunkci ledvin je riziko zvýšení retence tekutin.

Všechny estrogenové přípravky mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, parestézie, nauzeu a různé alergické reakce. Tyto účinky závisí na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii.

Otoskleróza, migréna, diabetes, hyperkalcémie mohou být exacerbovány estrogeny.

Osoby vyššího věku. Léčba etradiolem může být spojena se zvýšeným rizikem vzniku endometriání hyperplazie a endometriálního karcinomu. Po ukončení estrogenové léčby se odbourávání kostí zvyšuje, co může vést ke zvýšenému riziku fraktur.

Pro léčbu menopauzálních obtíží je nutné zvážit poměr rizika a přínosu hormonální substituční terapie. Měla by být užívána co nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu. Poměr rizik a prospěchu hormonální substituční terapie se při dlouhodobém užívání jeví jako negativní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potenciálně nebezpečné interakce. Kouření zvyšuje riziko tromboembolických komplikací u žen, které podstupují estrogenovou terapii. Nesnižuje však účinnost terapie estradiolem. Estrogeny mohou zvýšit toxicitu chlorpromazinu (zesílení cholestatického účinku).

Jiné signifikantní interakce. O interakcích samotného estradiolu je málo údajů. Dá se předpokládat interakce se všemi léky, které mají tytéž metabolické cesty. Léky jako rifampicin, barbituráty a fenytoin, které indukují syntézu hepatálních enzymů, zvyšují rychlost metabolizmu estrogenů. Naopak estrogeny mohou zvýšit aktivitu fenytoinu a jiných léčiv degradovaných mikrozomálními enzymy inhibicí jejich metabolizmu. Při současném podávání hapatotoxických léků se zvyšuje riziko poškození jater. Estradiol snižuje účinek dikumarolových antikoagulancí a antidiabetik, zvyšuje účinnost antagonistů kyseliny listové a petidinu. Interakce mohou nastat při kombinaci s antiepileptiky. Interakce mohou nastat s kortikoidy, bromocripinem, cyklosporiny, dantrolenem.

Dlouhodobé podávání antibiotik může snižovat účinnost estrogénových preparátů akcelerováním jejich metabolismu v důsledku indukce mikrozomálních enzymů. Likvidací střevní flóry mohou antibiotika znemožnit enterohepatální oběh estrogenů.

Interference s laboratorními testy. Estradiol může ovlivnit funkční testy štítné žlázy, plazmatické hladiny kortizolu a stanovení 17-ketosteroidů v moči.

Agofollin Depot vyvolává falešnou pozitivitu nebo vyšší hodnoty stanovení BSP, kortikosteroidů v plazmě, jódu vázaného na bílkoviny a vychytávání radiojódu štítnou žlázou. Naopak vyvolává falešnou negativitu nebo nižší hodnoty stanovení 17 -hydroxy- a keto- steroidů v moči.

4.6 Těhotenství a kojení

I když teratogenní účinek estradiolu u člověka není přímo prokázán, jiné estrogeny, především dietylstilbestrol, mají teratogenní účinek. U některých zvířecích druhů má i estradiol teratogenní účinky. Z těchto příčin by se estradiol neměl podávat v graviditě. Je málo indikací pro použití estradiolu u kojících matek. Estradiol se vylučuje do mateřského mléka, ale jeho množství je velmi malé, pravděpodobně méně než 0,02 % dávky, kterou dostane matka. Podání Agofollinu Depot v graviditě a laktaci je kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky potenciálně ohrožující život. Podávaní estradiolu bez současného podávání progesteronu je u žen s funkční dělohou spojeno se zvýšeným rizikem vzniku endometriální hyperplazie a endometriálního karcinomu jako důsledku excesivní růstové stimulace endometria. Velikost tohoto rizika závisí na dávce a trvání léčby. Je menší při kombinované terapii estrogen - progesteron. Estrogeny významným způsobem ovlivňují kardiovaskulární systém (hypertenze). Estrogenová terapie zvyšuje riziko venózních tromboembolických komplikací. Riziko vzniku arteriálních trombóz není jednoznačně prokázán. Poruchy jaterních funkcí (žloutenka, adenomy). Potenciální teratogenita.

Těžké nebo ireverzibilní nežádoucí účinky. V průběhu terapie estradiolem se může vyskytnout závažné abnormální děložní krvácení. Je nutná endometriální biopsie k vyloučení přítomnosti karcinomu. Při aplikaci mužům (terapie karcinomu prostaty) je třeba počítat s feminizací (gynekomastie, inhibice spermatogenezy, ztráta libida, impotence).

Symptomatické nežádoucí účinky. Všechny estrogenové preparáty mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, parestézie a nauzeu, sklon k depresi, anorexii, průjem, dávení, edémy a kožní změny, chloazmu, urtikarii, různé erupce a alergické reakce. Po přerušení podávání estrogenů často nastává děložní krvácení.

U dětí je možnost předčasného uzavření epifyzárních štěrbin.

4.9. Předávkování

Nejsou informace o důsledcích akutního předávkování estradiolem u člověka. Léčba případného předávkování má být symptomatická.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony - estrogeny

ATC kód G03CA03

Molekulární a celulární mechanizmus účinku.

Estradiol působí prostřednictvím estrogenových receptorů lokalizovaných v cílových buňkách. Neobsazené estrogenové receptory jsou lokalizovány v cytoplazmě, našly se však i v buněčné membráně.

Estradiol reguluje růst a činnost ženských pohlavních orgánů, sekundárních pohlavních znaků a prsních žláz, jako i jisté funkce dělohy a přídatných orgánů, zvlášť proliferaci endometria, vývoj decidui a cyklické změny epitelu cervixu a vagíny. Hyperplazii endometria v průběhu podávaní estrogenů možno omezit současným podáváním progesterónu. Kromě účinku na pohlavní orgány, sekundární pohlavní znaky, mléčnou žlázu, hypothalamus a hypofýzu působí estradiol zejména na játra a kostru a má mnohočetné metabolické účinky. Významně ovlivňuje metabolismus lipidů, snižuje hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou a opačně zvyšuje hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou a triglyceridů. Stimuluje syntézu transportních globulinů pro hormony. Podporuje absorpci vápníku ze střev a redukuje jeho vylučování močí. Estradiol inhibuje resorpci kostí. Závažnými důsledky dlouhotrvajícího nedostatku cirkulujících estrogenů mohou být osteoporóza a kardiovaskulární komplikace.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovém podání. Léčivo se z olejového vehikula vstřebává pomalu a ještě pomaleji z mikrokrystalické vodní suspenze, protože estradiol benzoát je téměř nerozpustný ve vodě.

Parenterální aplikace estradiol benzoátu usnadňuje snížit jeho inaktivaci v střevní sliznici a v játrech.

Distribuce. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na plasmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9 - 15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně vázán na plasmatické proteiny. Přibližně 60 % se váže na albumin, 38 % na globulin vážící pohlavní hormony a

2 - 3 % zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu. Hypertyreoidismus, cirhóza, gravidita a terapie estrogeny zvyšují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony. Naopak hypotyreoidismus, hyperandrogenismus a obezita snižují jeho hladinu. Estradiol se vylučuje do mateřského mléka. Estradiol prochází placentou.

Biotransformace. Estradiol se konvertuje 17-ß-hydroxysteroiddehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici, poté v játrech. Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100 % (v průměru 80 %) podané dávky estradiolu se vylučuje močí v průběhu 96 - 120 hodin. 20 % se vyloučí stolicí. Asi 40 % estradiolových metabolitů se vylučuje žlučí a z těchto se 80 % reabsorbuje do enterohepatální cirkulace. Jen malá část (kolem 7 %) podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí. Hepatální metabolismus estradiolu možno zvýšit indukcí mikrozomálních enzymů.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Reprodukční toxicita. Podle testování na zvířatech má estradiol teratogenní účinek na urogenitální trakt, kostru, srdce a mléčné žlázy. U některých druhů experimentálních zvířat kontakt s estradiolem in utero snižuje u potomstva fertilitu, u samců způsobuje feminizaci.

Onkogenní potenciál. U některých druhů experimentálních zvířat estradiol podporuje vývoj různých nádorů včetně nádorů mléčné žlázy, uteru a cervixu uteri. Testikulární, lymfoidní a osteogenní nádory byly popsány, ale jen u některých druhů myší. Estradiol je na seznamu známých karcinogenů. Klasifikuje se ”tumor promoter” a nikoli jako genotoxický karcinogen. Některé genotoxické testy na baktériích však naznačují, že estradiol a jeho katecholové metabolity jsou genotoxické karcinogeny s pravděpodobnou schopností indukovat vznik nádorů. Genotoxický účinek mají estradiol a dietylstilbestrol i na myších epiteliálních buňkách.

6. Farmaceutické údaje

6.1. Seznam pomocných látek

sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda na injekci

6.2. Inkompatibility

Oxidující látky, alkálie a světlo způsobují rozklad.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávaní

Vnitřní obal uchovávat v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem, při teplotě 10 - 25 °C, chránit před mrazem. Ampulky uchovávat ve stojící poloze.

6.5. Druh obalu a velikost balení

1. 2 ml neodlamovací ampulky, plastová vanička, pilník, krabička.

2. 2 ml odlamovací ampulky, plastová vanička, krabička.

Velikost balení: 1 ampulka po 2 ml, 5 ampulek po 2 ml

6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Aplikuje se hluboko intramuskulárně. Doporučuje se místa vpichu střídat.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. Držitel rozhodnutí o registraci

BIOTIKA a.s., 976 13 Slovenská Ľupča, Slovenská republika

8. Registrační číslo

56/452/69-S/C

9. Datum první registrace / Prodloužení registrace

1969 / 15.8. 2007

10. Datum revize TEXTU

15.8. 2007

Příbalový létak (Příbalové informace a informace pro použití - PIL)

Příbalová informace

Informace pro použití, čtěte pozorně!

AGOFOLLIN DEPOT

(Estradioli benzoas)

injekční suspenze

Výrobce a držitel rozhodnutí o registraci

Biotika a.s., 976 13 Slovenská Ľupča, Slovenská republika

Složení

Léčivá látka: Estradioli benzoas 5 mg v 1 ml mikrokrystalické vodní suspenze

Pomocné látky: sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda na injekci

Indikační skupina

Hormony

Charakteristika

Synteticky připravený ester přirozeného estrogenu je určen především na substituci ovariálních estrogenů. Léčivo se z mikrokrystalické vodní suspenze vstřebává velmi pomalu, protože estradiol benzoát je téměř nerozpustný ve vodě.

Indikace

Nedostatek ovariálních estrogenů dokázaný negativním progesteronovým testem, atrofií endometria a hypoestrogenovým obrazem při poševní cytologii, předčasné selhání ovariální funkce (předčasná menopauza) před 40. rokem života, zastavení dysfunkčního děložního krvácení, primární amenorea (lokální i celkové poruchy vývoje, eunuchoidní růst, genitální infantilizmus), karcinom prostaty, estrogenový test.

Kontraindikace

A b s o l u t n í : gravidita a laktace; prekancerózy a karcinomy rodidel a prsu a jejich výskyt v anamnéze (mastopatie), nediagnostikované vaginální krvácení, hepatopatie, TBC rodidel (i suspektní), tromboembolické onemocnění, podávání mladým pacientům s neukončenou osifikací, porfyrie, endometrióza.

R e l a t i v n í : opatrně postupovat u astmatiků, epileptiků a kardiaků. Při dysfunkci ledvin je riziko zvýšení retence tekutin.

Nežádoucí účinky

Vyskytují se až u 20 % pacientů.

Anorexie, nauzea, zvracení, průjem, parestezie (poruchy vnímání), bolesti hlavy, sklon k depresím a předrážděnost, zvýšené riziko tromboembolie (obzvlášť u kuřáků), hypertenze (vysoký krevní tlak), poruchy jaterních funkcí (žloutenka, adenomy), chloasma (žlutohnědé skvrny na kůži), kopřivka a jiné kožní erupce (vyrážky), hyperplazie endometria s krvácením, zvýšení tělesné hmotnosti (retence vody) až vznik edému, u žen zvětšení prsů a mastalgie (bolest v prsu), u mužů gynekomastie (zvětšení prsních žláz), předčasné uzavření epifyzárních štěrbin, různé alergické reakce, potenciální teratogenita (vznik vrozených vývojových vad).

Pro léčbu menopauzálních obtíží je nutné zvážit poměr rizika a přínosu hormonální substituční terapie. Měla by být užívána co nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu. Poměr rizik a prospěchu hormonální substituční terapie se při dlouhodobém užívání jeví jako negativní.

Každé rozhodnutí o nasazení hormonální substituční terapie by mělo být učiněno individuálně, po plném informování pacientky.

Interakce

Přípravek zvyšuje účinnost léčiv, jež jsou biodegradovány mikrozomálními enzymy. Při současném podávání hepatotoxických léčiv se zvyšuje riziko poškození jater. Přípravek snižuje účinnost dikumarolových antikoagulancií a antidiabetik a zvyšuje účinnost antagonistů kyseliny listové a petidinu.

Interakce mohou nastat též při kombinaci s antiepileptiky, kortikoidy, bromocripinem, cyklosporinem, dantrolenem.

Dávkování

Nepravidelnosti menstruačního cyklu v prvních letech po menarche: 4., 11. a 18. den cyklu 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu) i.m., 18. den spolu s progesteronem.

Substituční terapie u Turnerova syndromu: 2 ml Agofollinu (10 mg estradiol dipropionátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, kombinovat s progesteronem 15. a 22. den. Po zahájení krvácení 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu) i.m. 4., 11. a 18. den cyklu, progesteron přidat 18. a 25. den cyklu.

Substituční terapie dlouhotrvající sekundární amenorey ve fertilním věku, při prokázaném nedostatku endogenních estrogenů a pozitivním estrogenovém testu: 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, přidat progesteron 15. a 22. den. Po dosažení účinku (děložní krvácení) se dávka v dalších cyklech snižuje. Většinou stačí podat 8. den cyklu 2 ml Agofollinu Depot a 15. den znovu spolu s progesteronem. Po navození menstruačního cyklu stačí 18. den kombinované podání 1 - 2 ml Agofollinu Depot spolu s progesteronem. Po 3 - 6 cyklech se aplikuje 18. den jen samotný progesteron. Nedojde-li ke krvácení, vykoná se progesteronový test k ověření endogenní produkce estrogen*.

Substituční terapie u sekundární amenorey a při negativním estrogenovém testu: 7 - 10 týdnů 2 - 4 ml Agofollinu Depot (10 - 20 mg estradiol benzoátu) i.m. jednou týdně. Poslední týden přidat progesteron.

U sekundární amenorey ve fertilním věku ženy se podávají estrogeny jen při dokázaném nedostatku endogenních estrogenů. Při terapii postmenopauzálních výpadových projevů je aplikace estrogenů bez současného podávání androgenů nebo gestagenů neúčinná.

Nejprve se aplikuje 7. den cyklu 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu), druhá dávka - opět 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu) - 17. den s Agolutinem Depot inj. Po dosažení účinku (pseudomenstruace) stačí většinou aplikovat uvedenou kombinaci jen 17. den cyklu. Při léčbě výpadových postmenopauzálních jevů, pokud žena nevhodně reaguje na androgenní složku Folivirinu inj. je možné kombinovat 1 - 2 ml Agofollinu Depot inj. (5 - 10 mg estradiol benzoátu) s 2 - 4 ml Agolutinu Depot inj. (50 - 100 mg progesteronu).

Při podpůrné léčbě u karcinomu prostaty by měla být dávka vyšší než při substituční hormonální terapii (dávkování závisí od individuálního stavu pacienta).

Způsob podávání

Agofollin Depot se podává hluboko intramuskulárně. Místa vpichu se doporučuje střídat.

Upozornění

Pro riziko nádorového bujení je třeba při dlouhodobém podávání přípravku kontrolovat prsy a pánevní orgány nejméně jednou ročně.

Uchovávání

Vnitřní obal uchovávat v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem, při teplotě 10 - 25 °C, chránit před mrazem. Ampulky uchovávat ve stojící poloze.

Varování

Přípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Přípravek musí být uchováván mimo dosah dětí.

Balení

1 ampulka po 2 ml

5 ampulek po 2 ml

Datum poslední revize

15.8. 2007