AGOFOLLIN

• varianty léku
• souhrný přehled údajů o léku
• příbalové informace a informace pro použití

Varianty

Souhrn údajů o léku AGOFOLLIN (SPC)

Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku

A G O F O L L I N

2. Kvalitativní a kvantitativní složení

Estradioli dipropionas 5 mg v 1 ml olejového roztoku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. Léková forma

Injekční roztok.

Čirý, žlutý nebo žlutozelený olejový roztok.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

Substituční hormonální terapie u nedostatku estrogenů (hypoestrogenizmu). Např. u primární nebo sekundární amenorey v důsledku hormonálních poruch s cílem dosáhnout proliferaci endometria. Nedostatek ovariálních estrogenů má být prokázán jejich nízkými plazmatickými hladinami, negativním progesteronovým testem, atrofií endometria a hypoestrogenním obrazem ve vaginální cytologii. Terapii možno začít po vyloučení gravidity, resp. u sekundární amenorey nejdříve 8 týdnů po poslední menstruaci.

Substituční terapie při předčasném selhání ovariálních funkcí (předčasná menopauza) před 40. rokem, např. po ovariektomii nebo radiokastraci z důvodu nenádorových onemocnění.

Substituční terapie při celkových i lokálních poruchách vývoje způsobených hypoestrogenizmem (eunuchoidní růst, genitální infantilizmus, hypoplazie uteru).

Zastavení dysfunkčního děložního krvácení. Estrogenový test.

4.2 Dávkování a způsob podání

Substituční terapie u Turnerova syndromu: 2 ml Agofollinu (10 mg estradiol dipropionátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, kombinovat s progesteronem 15. a 22. den. Po zahájení krvácení 2 ml Agofollinu Depot (10 mg estradiol benzoátu) i.m. 4., 11. a 18. den cyklu, přidat progesteron 18. a 25. den cyklu.

K zastavení dysfunkčního děložního krvácení podat 10 mg Agofollinu se 100 mg Agolutinu Depot inj.

Na estrogenový test se může aplikovat pětkrát 5 mg Agofollinu inj. každý třetí den. Test se provádí při ameno-

rrhoei po negativním progesteronovém testu a po vyloučení gravidity. Pokud se ani po injekci Agofollinu nedostaví krvácení vyvolané snížením hladiny cirkulujících estrogenů, chybí endometrium (resp. jde o obliteraci děložní dutiny), nebo je porušená jeho citlivost. Krvácení svědčí o poruše produkce endogenních estrogenů.

Injekce Agofollinu se aplikují hluboko intramuskulárně.

Estrogeny bez progesteronu je možno dlouhodobě léčit jen ženy po hysterektomii. U žen s intaktní dělohou je nutno estrogenovou terapii vždy kombinovat s aplikací progesteronu v zájmu ochrany endometria před nadměrnou stimulací. Vzhledem k fyziologické produkci (estrogeny 0,05 mg/den, progesteron 25 mg/den), má být poměr estrogeny / progesteron v průběhu kombinované terapie 1:50. Cyklická, kombinovaná estrogen-progesteronová terapie (např. 15 dnů estrogeny, 7 - 10 dnů estrogeny plus progesteron, 7 dnů nic) zachová měsíční krvácení, čím se sníží riziko vzniku endometriální hyperplazie a karcinomu. Alternativně se estrogeny mohou podávat kontinuálně spolu s progesteronem. Při delším trvání endometrium atrofuje a k menstruaci by potom nemělo dojít. Tento způsob podávání estrogenů byl zaveden s cílem indukovat amenoreu při kombinované estrogen-progesteronové terapii. Zdá se však být méně fyziologický a všechny jeho pozitivní a nežádoucí účinky nejsou ověřené.

Estrogeny se při insuficienci ovarií mají používat v co nejmenší dávce a co nejkratší dobu. Dočasné podávání většího množství estrogenů (dvojnásobek udržovací dávky) může být potřebné k indukci plného vyvinutí sekundárních pohlavních znaků u dívek nebo ke kontrole menopauzálních symptomů. Ještě větší dávky se používají parenterálně (spolu s progesteronem) u některých typů děložního krvácení. U žen s předčasnou menopauzou má substituční terapie trvat minimálně až do věku přirozené menopauzy.

Estradiol se příležitostně používal k inhibici růstu u vysokých dívek. Výhody této terapie jsou nejisté. Jako nežádoucí účinky se při ní často vyskytují nauzea, zvyšování tělesné hmotnosti a menoragie.

4.3 Kontraindikace

Gravidita, laktace. Aktivní tromboembolické onemocnění. Choroby jater. Nádory jater, existující nebo v anamnéze. Hepatopatie. Karcinomy a prekancerózy urogenitálního traktu a mléčné žlázy, zejména cystická mastopatie (i v rodinné nebo osobní anamnéze). Suspektní TBC rodidel. Nediagnostikované vaginální krvácení, krvácení vyvolané vysokou hladinou estrogenů. Podávaní mladým pacientům s neukončenou osifikaci, endometriosa, porfyrie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, tromboflebitida. Estrogenová terapie může zvyšovat riziko trombózy. Přirozené estrogeny se nezdají být samy o sobě trombogenní, i když mohou predisponovat u vnímavých jedinců vznik tromboembolických stavů. Terapie estrogeny by se měla ukončit přibližně 6 týdnů před plánovanou operací.

Hypertenze. Některé estrogenové přípravky zvyšují plazmatickou reninovou aktivitu, stimulují syntézu reninových substrátů a jejich používání je spojeno se zvýšenou incidencí hypertenze.

Choroby jater. Estrogeny mají mnohostranný metabolický účinek na játra a jejich použití je proto kontraindikováno jsou-li funkce jater poškozeny. Mohou usnadnit tvorbu žlučových kamenů.

Endometriální hyperplazie. Považuje se za potenciální prekancerózu, protože někdy progreduje do endometriálního karcinomu. Protože estradiol dále stimuluje růst hyperplastického endometria, je u endometriální hyperplazie kontraindikován.

Herpes gestationis.

Hemoglobinopatie. U onemocnění jako srpkovitá anémie může být zvýšené riziko vzniku tromboembolických komplikací.

Porfyrie. Estrogeny stimulují hepatální syntézu porfyrinů. Substituční terapie estradiolem může indukovat záchvaty porfyrie.

Hyperlipoproteinémie. Estradioly alterují syntézu lipoproteinů, obzvlášť způsobují zvýšení frakce lipoproteinů s vysokou hustotou.

Otoskleróza, migréna, diabetes, hyperkalcémie mohou být exacerbovány estrogeny.

Tolerance glukózy může být mírně redukována, ačkoliv vznik manifestního diabetu je nepravděpodobný. Opatrně je třeba estrogeny používat u pacientů s astmatem, epilepsií, migrénou, onemocněním srdce a ledvin vzhledem k retenci vody, kterou estrogeny mohou způsobit.

Osoby vyššího věku. Některé pacientky mohou dostávat estradiol z důvodu postmenopauzální osteoporózy i v 6. až 7. dekádě života. Tato terapie může být spojená se zvýšeným rizikem endometriální hyperplazie a karcinomu. Po přerušení estrogenové léčby se odbourávání kostí zvyšuje, co může vést ke zvýšenému riziku fraktur.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kortikoidy, bromocripin, cyklosporin, dantrolen.

Potenciálně nebezpečné interakce. Kouření zvyšuje riziko tromboembolických komplikací u žen, které podstupují estrogenovou terapii. Nesnižuje však účinnost terapie estradiolem. Estrogeny mohou zvýšit toxicitu chlorpromazinu (zesílení cholestatického účinku).

Jiné signifikantní interakce. Jde většinou o informace o perorálních kontraceptivních steroidech. O interakcích samotného estradiolu je málo údajů. Dá se předpokládat interakce se všemi léky, které mají tytéž metabolické cesty v hepatální biotransformaci a biliární exkreci. Léky jako rifampicin, barbituráty a fenytoin, které indukují syntézu hepatálních enzymů, zvyšují rychlost metabolizmu estrogenů. Naopak estrogeny mohou zvýšit aktivitu fenytoinu a jiných léčiv degradovaných mikrozomálními enzymy inhibicí jejich metabolizmu. Dlouhodobé podávání antibiotik může snižovat účinnost estrogenových preparátů akcelerováním jejich metabolizmu v důsledku indukce mikrozomálních enzymů. Likvidací střevní flory mohou antibiotika znemožnit enterohepatální oběh estrogenů. Estrogeny mohou měnit terapeutický účinek antidiabetik, antikonvulziv a antihypertenziv.

Interference s laboratorními testy. Estradiol může ovlivnit funkční testy štítné žlázy, plazmatické hladiny kortizolu a stanovení 17-ketosteroidů v moči tím, že zvyšuje koncentraci specifických transportních proteinů.

Agofollin vyvolává falešnou pozitivitu nebo vyšší hodnoty stanovení BSP, kortikosteroidů v plazmě, jódu vázaného na bílkoviny a vychytávání radiojódu štítnou žlázou. Naopak vyvolává falešnou negativitu nebo nižší hod-noty stanovení 17 -hydroxy- a keto- steroidů v moči.

4.6 Těhotenství a kojení

I když teratogenní účinek estradiolu u člověka není přímo prokázán, jiné estrogeny, především dietylstilbestrol, mají teratogenní účinek. U některých zvířecích druhů má i estradiol teratogenní účinky. Z těchto příčin by se estradiol neměl podávat v graviditě. Je málo indikací pro použití estradiolu u kojících matek. Estradiol se vylučuje do mateřského mléka, ale jeho množství je velmi malé, pravděpodobně méně než 0,02 % dávky, kterou dostane matka. Z toho vyplývá, že kojícím matkám možno estradiol podávat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy zesílených fyziologických účinků estrogenů. Část nežádoucích účinků vzniká jako důsledek hepatálního metabolizmu estradiolu.

Podávání estradiolu bez současného podávání progesteronu je u žen s funkční dělohou spojeno se zvýšeným rizikem vzniku endometriální hyperplazie a endometriálního karcinomu jako důsledek excesivní růstové stimulace endometria. Velikost tohoto rizika závisí na dávce a trvání léčby. Po dobu terapie estradiolem se může vyskytnout závažné dlouhotrvající děložní krvácení. K vyloučení přítomnosti karcinomu je potřebná endometriální biopsie. Ženy, které dostávají nebo dostávaly dlouhodobě estrogeny, musí být pravidelně jednou ročně vyšetřeny (prsy, pohlavní orgány).

Všechny estrogenové přípravky mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí

a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, parestézie a nauzeu. Tyto účinky závisí na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii.

Nežádoucí účinky potenciálně ohrožující život. Podávaní estradiolu bez současného podávání progesteronu je u žen s funkční dělohou spojeno se zvýšeným rizikem vzniku endometriální hyperplazie a endometriálního karcinomu jako důsledku excesivní růstové stimulace endometria. Velikost tohoto rizika závisí na dávce a trvání léčby. Je menší při kombinované terapii estrogen - progesteron. Je možné, že riziko vzniku endometriálního karcinomu při dlouhodobé aplikaci estrogenů retrospektivní klinické studie nadsazují, vzhledem k problémům s adekvátní kontrolní skupinou. Navíc zvýšená incidence endometriálního karcinomu u žen léčených dlouhodobě estrogeny není spojena se zvýšenou mortalitou. Jde zřejmě o zvýšenou incidenci forem karcinomu s nízkou malignitou, které je těžko histologicky odlišit od rozličných forem hyperplazie. Podle některých klinických studií terapie estrogeny může zvyšovat i riziko vzniku karcinomu mléčné žlázy. Jiné studie však asociaci mezi aplikací estrogenů a karcinomem mléčné žlázy nepotvrdily. Nepotvrzené je i zvýšené riziko vzniku hepatálního karcinomu. Experimentálně je prokázána korelace mezi aplikací steroidů a vznikem benigních a maligních nádorů jater. Také některé klinické studie dokumentovaly možnou asociaci mezi perorální estrogenovou terapií a zvýšeným rizikem vzniku jaterních nádorů. Jiné studie však tuto závislost nepotvrdily. Jednoznačně dokumentované je zvýšené riziko vaginálního adenokarcinomu u dívek, které přišly do kontaktu s dietylstilbestrolem in utero. Tento účinek však může být specifický dietylstilbestrolový efekt. Po dobu užívání perorálních kontraceptiv se vyskytly i benigní a maligní nádory jater. Není však jasné, zda jde o příčinnou souvislost nebo náhodnou asociaci.

Estrogeny významným způsobem ovlivňují kardiovaskulární systém. Estrogenová terapie zvyšuje riziko venózních tromboembolických komplikací, ale riziko vzniku arteriálních trombóz, včetně ischemické nemoci srdce, není jednoznačně prokázáno. Větší dávky, které se používaly k léčbě karcinomu prostaty u mužů, nebo u žen k potlačení laktace, způsobovaly hypertenzi a rozličné tromboembolické komplikace (infarkt myokardu, plicní embolii, iktus). Tyto nežádoucí účinky se podle některých studií vyskytují i při používání kontraceptiv. Zvýšený výskyt tromboembolických komplikací se objevil zejména v souvislosti s používáním první generace kontraceptiv s obsahem estrogenu víc než 80 µg. Zavedení nových kontraceptiv s nízkými dávkami estrogenů zřetelně snížilo incidenci tromboembolických komplikací. Ačkoli kontraceptiva způsobují signifikantní změny vícero hemostatických faktorů, většinou jde o změny v rozsahu normálních hodnot a jejich klinický význam je diskutabilní. Zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění může souviset s indukcí syndromu inzulínové rezistence, t.j. kombinace hyperinzulinémie, snížené glukózové tolerance, hypertriglyceridémie, snížené koncentrace lipoproteinů s vysokou hustotou a zvýšené koncentrace lipoproteinů s nízkou hustotou a hypertenze. V závislosti na typu použitých steroidů a na dávce, perorální kontraceptiva mohou indukovat vznik všech charakteristik syndromu inzulínové rezistence. Snížení obsahu estrogenů a modifikace progesteronové složky vedly k odstranění nežádoucího vlivu na lipoproteiny s vysokou hustotou a na krevní tlak, riziko vzniku hypertriglyceridémie a inzulínové rezistence, způsobené zejména estrogeny, však zůstalo. Zdá se však, že pozitivní účinky estrogenů na cévní stěnu převažují nad některými nežádoucími metabolickými účinky. Substituční estrogenová terapie však pravděpodobně není spojena se zvýšeným rizikem vzniku hypertenze a tromboembolických komplikací. Vliv estrogenů na kardiovaskulární systém nezávisí jen na dávce a délce terapie, ale také na pohlaví pacienta a u žen i jsou-li před nebo po menopauze. U žen, které dostávaly estrogeny spolu s progesterony jako perorální kontraceptiva se zvýšila incidence kardiovaskulárních onemocnění. Naopak, více studií naznačuje protektivní úlohu estrogenů u žen po menopauze.

Těžké nebo ireverzibilní nežádoucí účinky. V průběhu terapie estradiolem se může vyskytnout závažné abnormální děložní krvácení. Je nutná endometriální biopsie k vyloučení přítomnosti karcinomu. Při aplikaci mužům je třeba počítat s feminizací (gynekomastie, inhibice spermatogenezy, ztráta libida, impotence).

Symptomatické nežádoucí účinky. Všechny estrogenové preparáty mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, parestézie a nauzeu. Tyto účinky závisí na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii. Jen zřídka jsou důvodem k přerušení terapie. Intramuskulární podání může v některých případech tyto symptomy odstranit. Vysoké dávky zejména po perorálním podání navíc mohou způsobit depresi, nauzeu, anorexii, průjem, dávení, edémy a kožní změny (chloazmu, urtikarii, různé erupce, erythema multiformae a nodosum, ojediněle Stevens-Johnsonův syndrom).

U dětí je možnost předčasného uzavření epifyzárních štěrbin.

Po přerušení podávání estrogenů často nastává děložní krvácení.

Jiné účinky. Estradiol významným způsobem ovlivňuje metabolizmus jater (syntézu proteinů, včetně vazebných proteinů a koagulačních faktorů, metabolizmus sacharidů, lipidů a tvorbu žluči). Zejména perorální preparáty mohou zvýšit syntézu lipoproteinů s vysokou hustotou a ostatních proteinů syntetizovaných v játrech, zvýšit syntézu hemu a porfyrinu a riziko vzniku porfyrie, zvýšit hladinu angiotenzinu a krevní tlak, způsobit hyperkoagulabilitu snížením aktivity antitrombinu III. a indukcí zvýšené hepatální syntézy krevních koagulačních faktorů, zvýšit saturační biliární index a zvýšit tak riziko vzniku žlučových kamenů. Parenterální podání (transdermální) tyto účinky nemá. Zdá se však, že alespoň po dobu prvních 4 měsíců léčby nemá parenterální podání ani tak výrazný pozitivní vliv na lipoproteiny jako perorální přípravky. Současná aplikace progesteronu pozitivní účinky estrogenů na krevní lipidy antagonizuje. Tolerance glukózy může být mírně redukována, ačkoli vznik manifestního diabetu je nepravděpodobný. Mohou se vyskytnout hyperkalcémie a různé alergické reakce.

4.9 Předávkování

Nejsou informace o důsledcích akutního předávkování estradiolem u člověka. Léčba případného předávkování má být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony - estrogeny

ATC klasifikace: G03CA03

Molekulární a celulární mechanizmus účinku.

Estradiol působí prostřednictvím estrogenových receptorů lokalizovaných v cílových buňkách. Neobsazené estrogenové receptory jsou lokalizovány v cytoplazmě, našly se však i v buněčné membráně. Po navázání estradiolu na estrogenový receptor působí tento komplex jako transkripční faktor, který moduluje expresi cílových genů. Estrogeny obsahují cyklopentanoperhydrofenantrenovou strukturu. Fenolický kruh je základní chemickou podmínkou pro vazbu na estrogenové receptory. Kyslík na C₁₇ je nevyhnutelný pro estrogenovou biologickou aktivitu. Biologickou účinnost ovlivňuje typ radikálu navázaného na kyslík na C₁₇. Z endogenních estrogenů je nejúčinnější 17-ß-estradiol. Účinnost estradiolu se snižuje desetkrát po enzymatické nebo chemické oxidaci 17- hydroxylové skupiny na ketoskupinu, jako je to např. u estronu.

Estrogeny jsou steroidní hormony, kterých hlavní úlohou je regulace funkce ženských pohlavních orgánů a regulace reprodukce. Přirozené estrogeny jsou 17-ß-estradiol, estron a estriol. Nejúčinnější z nich je 17-ß-estradiol. Estradiol reguluje růst a činnost ženských pohlavních orgánů, sekundárních pohlavních znaků a prsních žláz, jako i jisté funkce dělohy a přídatných orgánů, zvlášť proliferaci endometria, vývoj deciduy a cyklické změny epitelu cervixu a vagíny. Hladina estrogenů v krvi musí mít určitou minimální kritickou hodnotu, aby endometrium proliferovalo. Estradiol v kombinaci s progesteronem podporuje také sekreční fázi menstruačního cyklu. Je-li hladina estrogenů příliš nízká, endometrium se neudrží a následuje děložní krvácení. Děložní krvácení se tedy může dočasně zastavit velkými dávkami estrogenů, nebo vyvolat přerušením jejich podávání. Krvácení však může vzniknout i přes vysokou hladinu estrogenů (při dlouhodobém podávání vysokých dávek) jako důsledek infarktů v excesivně hypertrofovaném endometriu. Hyperplazii endometria v průběhu podávaní estrogenů je možno omezit současným podáváním progesteronu. Také přerušení podávání estrogenů u žen po menopauze, nebo po ovariektomii indukuje děložní krvácení. Chronické podávání estrogenů bez progesteronu, anovulační cykly (chybí sekrece progesteronu) nebo ovariální nádory secernující estrogeny taky způsobují děložní krvácení.

Estradiol reguluje zpětnou vazbou sekreci gonadotropinů na úrovni hypofýzy a hypothalamu. Sekrece FSH je progresivně inhibována, zvyšuje-li se hladina estradiolu (negativní zpětná vazba). Sekrece LH je při nízkých hladinách estradiolu maximálně potlačena. Zvyšuje se jako odpověď na zvýšení hladiny estradiolu (pozitivní zpětná vazba). FSH stimuluje sekreci estradiolu z dozrávajícího folikulu. Estradiol se tímto v průběhu menstruačního cyklu podílí na regulaci cyklických změn gonadotropinů a endometria. Kromě účinku na pohlavní orgány, sekundární pohlavní znaky, mléčnou žlázu, hypothalamus a hypofýzu působí estradiol zejména na játra a kostru a má mnohočetné metabolické účinky. Významně ovlivňuje metabolizmus lipidů, snižuje hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou a opačně zvyšuje hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou a triglyceridů. Stimuluje syntézu transportních globulinů pro hormony. Podporuje absorpci vápníku ze střev a redukuje jeho vylučování močí. Estradiol inhibuje resorpci kostí. Závažnými důsledky dlouhotrvajícího nedostatku cirkulujících estrogenů mohou být osteoporóza a kardiovaskulární komplikace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovém podání. Léčivo se z olejového vehikula vstřebává pomalu a ještě pomaleji z mikrokrystalické vodní suspenze, protože estradiolbenzoát je téměř nerozpustný ve vodě.

Po intravenózním podání má estradiol iniciální poločas přibližně 20 minut a sekundární přibližně 70 minut. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, z které byl estradiol ireverzibilně odstraněn je 600 až 800 litrů za 24 hod.m^-2 u žen před menopauzou a okolo 600 litrů za 24 hod.m^-2 u žen po menopauze.

Resorpce. Po perorálním podání se přirozené estrogeny téměř úplně resorbují. Účinnost p.o. podání je však omezena vzhledem k intenzivnímu metabolizmu estrogenů při jejich prvním přechodu játry (first pass effect). Estradiol dipropionát se už v střevní sliznici mění na estron, takže po p.o. podání estradiolu je plazmatická koncentrace estronu nefyziologicky vyšší než koncentrace estradiolu. Po p.o. podání je signifikantní část estradiol valerátu inaktivovaná už před vstupem do systémové cirkulace. Estradiol se velmi dobře resorbuje i kůží a sliznicí. Alkyl a aryl estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v olejové suspenzi rychlost jejich resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce. Estradiol dipropionát, ester estradiolu je dlouhodobě působící ester vhodný na i.m. podání. Rychlost jeho resorpce je nižší než estradiol benzoátu (terapeutické dávky jsou účinné několik dnů) a větší než estradiol dipropionátu (terapeutické dávky jsou účinné několik týdnů). Estradiol valerát v olejovém roztoku je po i.m. aplikaci účinný 1 - 3 týdny. Tkáňové esterázy uvolňují z estradiol valerátu účinný estradiol. Parenterální aplikace estradiol valerátu umožňuje snížit jeho inaktivaci v střevní sliznici a v játrech. Nástup a ukončení účinku estradiol valerátu po i.m. aplikaci jsou pomalé, postupné a neurčité. Intenzivní konverze estradiolu na estron ve střevě a v játrech způsobuje, že orální podání estradiolu vede k vysoké koncentraci cirkulujícího estronu a současně k vysokému poměru estron/estradiol. Z tohoto hlediska perorální estradiol neobnovuje fyziologickou situaci u žen před menopauzou, kdy je poměr estron/estradiol menší než 1. Perkutánní, subkutánní, vaginální a intramuskulární aplikace estradiolu umožňuje dosáhnout plazmatické koncentrace, podobné hladinám estradiolu ve folikulární fáze, jako i nízký poměr estron/estradiol.

Distribuce. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na plazmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9 -15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně vázán na plazmatické proteiny. Přibližně 60 % se váže na albumin, 38 % na globulin vážící pohlavní hormony a 2 - 3 % zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu. Globulin vážící pohlavní hormony významným způsobem ovlivňuje účinnost estradiolu. Testosteron se váže na tentýž glykoprotein s vyšší afinitou než estrogen, takže tyto steroidy mohou vzájemně ovlivňovat svůj metabolizmus. Některé stavy ovlivňují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony a tím i hladinu volného estradiolu. Hypertyreoidizmus, cirhóza, gravidita a terapie estrogeny zvyšují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony. Naopak hypotyreoidizmus, hyperandrogenizmus a obezita snižují jeho hladinu. Estradiol se vylučuje do mateřského mléka, jeho koncentrace však není tak vysoká, aby se dalo předpokládat ovlivnění dítěte. Estradiol prochází placentou.

Biotransformace. Estradiol se konvertuje 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici. Estron se poté v játrech rychle mění na estron-3-sulfát, jež je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem. Není však fyziologicky aktivní vzhledem k slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolická cesta je hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D kruhu za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se následně redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnout i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách metylovat. Mimo to mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů. Estron, estradiol a jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit estrogenu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou měnit v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce dostupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je však rychlejší a je upřednostňována před opačnou reakcí.

Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100 % (v průměru 80 %) podané dávky estradiolu se vylučuje močí v průběhu 96-120 hodin. 20 % se vyloučí stolicí. Asi 40 % estradiolových metabolitů se vylučuje žlučí a z těchto se 80 % reabsorbuje do enterohepatální cirkulace. Jen malá část (kolem 7 %) podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí. Hepatální metabolizmus estradiolu možno zvýšit indukcí mikrozomálních enzymů. Poškození jater může vést k hyperestrogenizmu. Mimo to jaterní metabolizmus způsobuje, že po perorálním podání se většina estrogenů v játrech mění na farmakologicky méně účinné látky. Estrogeny se metabolizují i ve střevě střevní florou, co umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní flory mohou proto ovlivnit estrogenový metabolizmus.

Závislost mezi plazmatickou koncentrací a účinkem. Denní tvorba estrogenů je u žen, v závislosti na fázi cyklu, 90 - 350 nmol. Po menopauze produkce klesá na 17 - 35 nmol/24 hod. Plazmatická koncentrace 300 - 800 pmol.l^-1 je dostatečná pro odstranění menopauzálních symptomů jako návaly tepla - profúzní pocení a na snížení zvýšených hladin gonadotropinů po menopauze. Postmenopauzální symptomy se objevují znovu, sníží-li se plazmatická hladina estradiolu na 100 až 120 pmol.l^-1. Vícero prací dokumentuje, že existuje vztah mezi plazmatickou koncentrací estradiolu a účinkem estradiolové terapie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Reprodukční toxicita. Podle testování na zvířatech má estradiol teratogenní účinek na urogenitální trakt, kostru, srdce a mléčné žlázy. U některých druhů experimentálních zvířat kontakt s estradiolem in utero snižuje u potomstva fertilitu, u samců způsobuje feminizaci.

Onkogenní potenciál. U některých druhů experimentálních zvířat estradiol podporuje vývoj různých nádorů včetně nádorů mléčné žlázy, uteru a cervixu uteri. Testikulární, lymfoidní, a osteogenní nádory byly popsány, ale jen u některých druhů myší. U většiny jiných druhů se nepodařilo estrogeny indukovat nádory. Některé experimenty poukazují na možnou signifikantní korelaci mezi působením estrogenů a benigními a maligními nádory jater. Úloha estradiolu v etiologii karcinomu mléčné žlázy je zatím nejasná.

Estradiol je na seznamu známých karcinogenů. Klasifikován je jako “tumor promoter” a nikoli jako genotoxický karcinogen. Některé genotoxické testy na baktériích však naznačují, že estradiol a jeho katecholové metabolity jsou genotoxické karcinogeny s pravděpodobnou schopností indukovat vznik nádorů. Genotoxický účinek mají estradiol a dietylstilbestrol i na myších epiteliálních buňkách.

6. Farmaceutické údaje

6.1 Seznam pomocných látek

Slunečnicový olej na injekci.

6.2 Inkompatibility

Oxidující látky, alkálie a světlo způsobují rozklad.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 15 - 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chránit před mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

1) neodlamovací skleněné ampulky, plastikový přířez, pilník, krabička.

2) odlamovací skleněné ampulky, plastikový přířez, krabička.

Velikost balení:

5 ampulek po 1 ml

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Aplikuje se hluboko do svalu

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. Držitel rozhodnutí o registraci

Biotika, a.s., 976 13 Slovenská Ľupča, Slovenská republika

8. Registrační číslo

56/451/-69-S/C

9. Datum první registrace / prodloužení registrace

1969 / 30.4.2008

reklama